維格列汀對2 型糖尿病患者心血管保護作用的研究進展

曹俊麗，范聰聰，顧敏杰，蘇冬月

河南大學淮河醫院內分泌科，河南 開封 475000

與非糖尿病患者相比，2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）患者罹患心血管疾病（Cardiovascular Diseases,CVDs）的概率是非糖尿病患者的2～6 倍，使其成為人口中的主要死亡原因［1-5］。因此，控制血糖的主要目標應該是預防CVD 和微血管疾病造成的死亡和限制發病率［6-8］。二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4）抑制劑被廣泛應用于治療T2DM。以下將簡述以維格列汀（Vildagliptin）為代表的DPP-4 抑制劑對T2DM 心血管疾病保護作用的相關研究。

1 維格列汀保護心血管的相關動物試驗

Furukawa 等［9］研究了DPP-4 抑制劑維格列汀在壓力負荷下對心肌代謝和心臟功能的保護作用。分別用空白制劑或維格列汀治療試驗小鼠，然后實施橫主動脈縮窄術（Transverse Aortic Constriction,TAC）。TAC 術后3 周，小鼠心肌肥厚和收縮功能損害顯著減輕。壓力-容積分析（Pressure-volume Analysis）顯示，維格列汀治療可明顯提高TAC術后心臟左心室收縮效率。心肌能量底物分析（Myocardial Energy Substrate Analysis）顯示，維格列汀治療顯著增加葡萄糖攝取和脂肪酸攝取。成纖維細胞生長因子21（Fibroblast Growth Factor 21,FGF21）是一種參與能量代謝調節的多肽，在TAC術后心臟中表達增強，維格列汀治療后進一步增強。維格列汀處理后，FGF21 在小鼠心臟成纖維細胞中的表達強于心肌細胞。維格列汀處理還可通過Sirtuin1（Sirt1）介導的途徑誘導人心臟成纖維細胞中FGF21 的表達，提示成纖維細胞介導的FGF21在應激心臟中可能調節能量代謝，發揮維格列汀介導的有益作用。維格列汀通過Sirt1 誘導心臟成纖維細胞激發代謝調節因子FGF21 的表達，提高了壓力負荷下心臟的收縮效率。

Yang 等［10］為研究維格列汀預處理對糖尿病雄性Wistar 大鼠心肌缺血損傷后心律失常、炎癥反應及線粒體生物發生基因表達的影響，采用高脂飲食和低劑量鏈脲佐菌素法建立慢性糖尿病模型，并持續12 周。在糖尿病患病期的最后4 周，口服維格列汀（6 mg/dL）。然后，每組8 只大鼠的心臟立即分離并轉移到Langendorff 離體心臟灌注裝置，其中左冠狀動脈前降支緊固35 min，造成局部缺血。持續記錄心電圖，并用ELISA 試劑盒檢測左心室組織中炎性細胞因子，實時定量PCR 法檢測其基因表達量。研究發現，糖尿病組心室纖維性顫動（Ventricul Arfibrillation，VF）發生率和持續時間均明顯高于對照組（P＜0.05）。與非糖尿病組相比，糖尿病組大鼠缺血時室性早搏（Premature Ventricular Complexes,PVC）、心動過速（Tachycardia,VT）和VF 的數量、持續時間及嚴重程度均明顯降低（P＜0.05）。維格列汀可顯著增加非糖尿病大鼠和糖尿病大鼠PGC-1α、SIRT-1 和NRF-2 基因的表達，降低髓過氧化物酶、肌酸激酶釋放和心肌TNF-α、IL-1β 含量（P＜0.01～0.05）。上述結果表明，維格列汀預處理通過增加線粒體生物合成調控基因的活性和減少炎癥反應，減少了糖尿病大鼠心肌缺血所致致死性室性心律失常的發生和嚴重程度。

2 維格列汀保護心血管的相關臨床試驗

2.1 T2DM 合并冠心病

T2DM 是冠心病的主要危險因素［11-14］。大約有80%的T2DM 患者將死于冠心病等心血管疾病［15］。而在中國約有77%的冠心病患者合并高血糖［16］。Werida 等［17］為評價在二甲雙胍基礎上聯合維格列汀和/或格列美脲對有冠心病（Coronary Artery Disease,CAD）癥狀T2DM 患者的炎癥、血栓形成和動脈粥樣硬化的生物標志物的影響，將80 例未控制的T2DM 合并有癥狀的冠心病患者，隨機分為兩組，分別加用維格列汀50 mg/d（I 組）或格列美脲4 mg/d（Ⅱ組）進行二甲雙胍（1 000 mg/d）為基礎的聯合治療。于干預前及干預后3 個月采血，檢測糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、白介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、脂聯素（Adiponectin）、超敏C 反應蛋白（High Sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP）及血脂水平以進行生物化學分析。同時測定動脈粥樣硬化指數（Atherogenic Index,AI）和冠狀動脈危險指數（Coronary Risk Index,CRI）。

在干預3 個月后，與Ⅱ組（格列美脲+二甲雙胍）相比，第I 組（維格列汀+二甲雙胍）體質指數（Body Mass Index,BMI）、HbA1c、hsCRP、IL-1β、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）顯著降低；而且，CRI 與脂聯素和高密度脂蛋白膽固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平顯著升高相關。上述試驗結果表明，在T2DM 合并有癥狀的冠心病患者中，與格列美脲+二甲雙胍治療相比，在二甲雙胍治療基礎上聯合維格列汀治療，患者血糖控制更好，炎癥標志物（IL-1β 和hsCRP）顯著降低，保護性標志物（脂聯素和HDL-C）顯著增加。

2.2 T2DM 合并高血壓

葡萄糖變異性（Glucose Variability,GV）被認為是T2DM 患者CVD 的重要因素。高GV 可引起內皮功能障礙，增加氧化應激。Cosenso-Martin 等［18］為觀察DPP-4 抑制劑維格列汀與格列苯脲對T2DM合并高血壓患者血管內皮功能的影響，開展了一項前瞻性、隨機、開放和藥物對照的研究。研究者將50 例年齡大于35 歲的T2DM 合并高血壓且無CVD患者隨機分為2 組，分別服用維格列汀（n=25）和格列本脲（n=25），并加服二甲雙胍。治療前及治療后12 周進行實驗室檢查及內皮功能分析。以反應性充血指數（Reactive Hyperemia Index,RHI）為指標，采用外周動脈眼壓計（Endo-PAT 2000）分析內皮功能。用間歇監測裝置測定GV，每天6 次，治療前和治療后各3 d。采用平均血糖（Mean Blood Glucose,MBG）標準差中位數（SD）評價GV。

維格列汀組GV 降低（35.2～30.7，P=0.037）但格列本脲組無顯著變化（37.6～37.5，P=0.765)。兩組糖化血紅蛋白水平相似。MBG 僅在格列本脲組降低，但與維格列汀組并無顯著差異（P=0.374）。兩組患者的RHI 均無明顯變化，GV 與RHI 之間也無相關性（P=0.658）。上述試驗結果表明，維格列汀可降低GV，但對內皮功能的保護作用并不顯著。此外，GV 與內皮功能無相關性。

3 維格列汀等DPP-4 抑制劑的心血管安全性

Subrahmanyan 等［19］的綜述研究分析了DPP-4抑制劑的有效性和心血管安全性，以幫助臨床醫生能夠明智地使用這類抗糖尿病藥物。研究者通過對各種研究進行回顧性Meta 分析，可獲得維格列汀等DPP-4 抑制劑的安全性數據。研究發現，除了沙格列汀（Saxagliptin）因其心力衰竭住院的風險較高之外，其他DPP-4 抑制劑都沒有顯示嚴重的警告信號。

McInnes 等［20］通過對T2DM 高危患者（如充血性心力衰竭和/或中度/重度腎功能損害患者）的臨床試驗的Meta 分析，報告了維格列汀的心血管安全性和心力衰竭風險。該項研究的患者數據來自于40 項雙盲、隨機對照的第三階段和第四階段的維格列汀治療研究。主要終點為主要不良CV 事件（心肌梗死、腦卒中和CV 死亡等）。用Mantel-Haenszel 法計算維格列汀（50 mg，每日1 次和每日2 次，聯合用藥）與對照組的風險比。在17 446 例患者中，9 599 例接受了維格列汀治療，7 847 例患者被納入了對照試驗。患者平均年齡57 歲，體質指數30.5 kg/m2（近50%肥胖），HbA1c 為8.1%，T2DM 病程5.5 年。分析結果顯示，83 例（0.86%）維格列汀治療組和85 例（1.20%）對照組發生主要不良CV 事件，風險比為0.82［95%CI0.61～1.11］。對于個別事件，觀察到了相似的風險比。41 例（0.43%）維格列汀治療組和32 例（0.45%）對照者證實心衰事件，風險比為1.08（95%CI0.68～1.70）。這一大型的Meta 分析表明，與對照者相比，維格列汀與主要不良CV 事件風險的增加無關。

4 總結與展望

上述研究表明，在心血管安全性方面，維格列汀與主要不良CV 事件風險的增加無關。同時，維格列汀對T2DM 合并有冠心病患者具有一定的心血管保護作用，患者的炎癥標志物（IL-1β 和hsCRP）顯著降低，保護性標志物（脂聯素和高密度脂蛋白-C）顯著增加。但對T2DM 合并高血壓患者而言，維格列汀對血管內皮功能的保護作用并不顯著。然而，有關維格列汀心血管保護作用的研究均為小型臨床試驗。未來，更大規模的臨床試驗可更深入考察維格列汀對T2DM 合并不同類型心血管疾病的保護作用。