COX-2與糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，云南 昆明 650101）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病率、患病率急劇上升，但其原因和發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，至今尚未闡明。目前，糖尿病被認(rèn)為是一種慢性、低度炎癥性疾病，COX-2作為一種重要的炎癥介質(zhì)，在多種因素刺激下，在糖尿病患者脂肪細(xì)胞、腎組織、視網(wǎng)膜細(xì)胞及周圍神經(jīng)等組織中高度表達(dá)，且在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。本文就COX-2介導(dǎo)糖尿病及其并發(fā)癥的當(dāng)前證據(jù)以及可能的機(jī)制做一綜述。

一、COX 概述

環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）又稱前列腺素內(nèi)氧化酶還原酶，是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶。之前的研究表明COX 有兩種亞型，分別是COX-1和COX-2，前者為結(jié)構(gòu)型，后者為誘導(dǎo)型。近年來發(fā)現(xiàn)COX 家族的另外一個(gè)亞型即COX-3，它是COX-1 的剪接變體，存在于大腦皮層和脊髓中[1]。在細(xì)胞內(nèi)，COX-1 主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，表達(dá)于腦、腎、血小板和胃腸道黏膜，參與血小板聚集、胃粘膜血流以及腎血流的調(diào)節(jié)，以維持細(xì)胞、組織和器官生理功能的穩(wěn)定。COX-2則主要位于核膜，在正常組織細(xì)胞中的活性極低，當(dāng)細(xì)胞受到炎癥刺激時(shí)，其在炎癥細(xì)胞中的表達(dá)水平升高?；罨疌OX-2可以催化花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素H2（PGH2），而PGH2 并不穩(wěn)定，可以轉(zhuǎn)化為幾種活性分子如:前列腺素E2（PGE2），前列環(huán)素（PGI2）和血栓素（TXA）等，COX-2的生物學(xué)功能是通過這幾種活性分子實(shí)現(xiàn)的[2]。其中PGE2 還參與糖尿病、肥胖、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病等多種代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展[3]。

二、COX-2與糖尿病

胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要因素，大量研究表明促炎細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1 and IL-6 等）通過胰島素干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路引起肝臟、骨骼肌及脂肪組織的胰島素抵抗，降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，這為炎癥因子參與胰島素抵及糖尿病的發(fā)展抗提供了證據(jù)[4]。近年來，細(xì)胞因子在參與糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵靶組織中誘導(dǎo)胰島素抵抗的機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)，其中COX 途徑的花生四烯酸代謝物，尤其是PGE2，是介導(dǎo)胰島素抵抗的重要物質(zhì)[3]。研究發(fā)現(xiàn)COX-2活性高低可初步判斷肥胖大鼠胰島素抵抗和β 細(xì)胞功能下降的嚴(yán)重程度，其在肥胖的并發(fā)癥如2型糖尿病、代謝綜合征中亦可能起著重要作用[5]。Chan 等[6]研究發(fā)現(xiàn)在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中，脂肪細(xì)胞COX-2，EP3 基因表達(dá)與TNF-α，單核細(xì)胞趨化蛋白-1含量、胰島素抵抗呈強(qiáng)正相關(guān)。在2型糖尿病患者的離體胰腺中檢測(cè)到COX-2，PGE2受體亞型3（EP3）的表達(dá)升高，可通過激活COX-2-PGE2-EP3途徑介導(dǎo)胰島β 細(xì)胞凋亡，使用EP3 拮抗劑可抑制該途徑，從而減少細(xì)胞凋亡[7]，所以，COX-2-PGE2-EP3 介導(dǎo)的信號(hào)通路在胰島素抵抗的發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用[6]。此外，相關(guān)研究顯示COX-2抑制可通過抑制飲食誘導(dǎo)肥胖模型中COX-2介導(dǎo)的全身氧化應(yīng)激，從而間接減輕肌肉中的胰島素抵抗，這提示COX-2能夠介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[8]。

三、COX-2與糖尿病并發(fā)癥

1.COX-2與糖尿病腎病 COX-2在正常腎組織的皮質(zhì)細(xì)胞、髓質(zhì)的間皮細(xì)胞均有表達(dá)，可影響腎素釋放和RAS系統(tǒng)調(diào)控，并能調(diào)節(jié)腎小管對(duì)鈉的重吸收，維持血壓穩(wěn)定[9]。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，高糖刺激下COX-2在腎組織中高表達(dá)，能使腎小球和腎小管結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變。在糖尿病腎病KK-A（y）小鼠模型中觀察到，在不同周齡的小鼠中COX-2表達(dá)增加，并表現(xiàn)出腎小球系膜基質(zhì)增厚和結(jié)節(jié)硬化性病變等腎小球損傷征象[10]。研究發(fā)現(xiàn)COX-2介導(dǎo)PGE2 產(chǎn)生導(dǎo)致糖尿病性蛋白尿，并且使用選擇性COX-2抑制劑塞來昔布治療可顯著降低尿蛋白排泄率[11]。以上證據(jù)表明COX-2在糖尿病腎組織中上調(diào)并導(dǎo)致腎組織損害，但其具體機(jī)制尚未完全明確。

DN 常伴隨著足細(xì)胞肥大、脫離、凋亡，足細(xì)胞損傷是DN 進(jìn)展的重要因素[12]。COX-2高表達(dá)促進(jìn)了炎癥細(xì)胞因子的釋放，破壞了LDLr 通路，導(dǎo)致足細(xì)胞的脂質(zhì)積累和足細(xì)胞損傷[13]。COX-2介導(dǎo)的信號(hào)可能對(duì)足細(xì)胞代謝通路以及細(xì)胞骨架和關(guān)鍵蛋白的結(jié)構(gòu)、功能產(chǎn)生負(fù)面影響[14]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-System，RAS）是公認(rèn)的糖尿病腎病介質(zhì)[15]，腎素受體首先被發(fā)現(xiàn)于腎小球系膜細(xì)胞中，目前認(rèn)為局部RAS系統(tǒng)還存在于足細(xì)胞中[16]。在糖尿病小鼠足細(xì)胞中，COX-2過表達(dá)可增加腎素受體的表達(dá)，引起足細(xì)胞RAS 的局部活化，從而導(dǎo)致足細(xì)胞損傷[17]。由此可推測(cè)COX-2可能作用于腎小球的足細(xì)胞，使足細(xì)胞受損，從而導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。

2.COX-2與糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者眼底微血管的特征性改變，是一種致盲的嚴(yán)重并發(fā)癥。公認(rèn)的DR 發(fā)病機(jī)制主要是蛋白激酶C（PKC）激活、氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物（AGE）生成增多等，目前研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)與DR 變有關(guān)[18]。Tenconi 等[19]將人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞在高濃度葡萄糖環(huán)境中暴露24h后觀察到促炎性白細(xì)胞介素（IL-6，IL-8）和COX-2mRNA水平增加。高糖誘導(dǎo)的高滲能增加COX-2的表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥、血管生成和視網(wǎng)膜病變，COX-2的表達(dá)可能成為糖尿病并發(fā)癥的新的標(biāo)志物[20]。DR 增殖期的典型表現(xiàn)是新生血管的形成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在高血糖的狀態(tài)下表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管通透性及誘導(dǎo)新生血管生成，造成視力損害[21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PGE2 在DR 患者玻璃體中濃度升高，且與VEGF 水平呈正相關(guān)[22]。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2（ERK1/2）在DR 的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，ERK1/2/COX-2/PGE2信號(hào)通路介導(dǎo)視網(wǎng)膜血管中G 蛋白偶聯(lián)受體91 依賴性VEGF 的釋放[23]。此外，高糖可激活磷脂酶A2（PLA2），使花生四烯酸生成增多，從而誘導(dǎo)COX-2的生成，PLA2/COX-2途徑可進(jìn)一步誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細(xì)胞損害，使用PLA2 或COX-2抑制劑可抑制VEGF 升高和視網(wǎng)膜血管滲漏[24]。所以，COX-2在糖尿病患者中異常表達(dá)可能使VEGF 的產(chǎn)生增加，VEGF 又可以特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并破壞原有內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，使基底膜松動(dòng)，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管生成，從而導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變。

3.COX-2與糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）常導(dǎo)致下肢感覺異常，引起足部潰爛，增加截肢率。COX-2通路的激活介導(dǎo)糖尿病中的周圍神經(jīng)功能障礙，使運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢[25]，而炎癥的調(diào)節(jié)和氧化應(yīng)激可能是COX-2介導(dǎo)DPN 的重要機(jī)制。AGE 的積累刺激炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB)的激活，被激活的NF-κB 刺激產(chǎn)生COX-2，IL-6，TNF-α等炎癥因子，這些炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，神經(jīng)功能發(fā)生障礙[26]。在糖尿病中，COX-2途徑激活還可以介導(dǎo)活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，一方面，ROS 可導(dǎo)致線粒體負(fù)荷過重、功能不全，繼而導(dǎo)致軸突退行性病變；另一方面，ROS 可與COX-2衍生的PGE2 以及增加的AGEs 特異性受體（RAGE）協(xié)同作用，可能會(huì)創(chuàng)建一個(gè)惡性正反饋回路，導(dǎo)致NF-kB 的激活和隨后的炎癥[27]。另外，糖尿病患者存在花生四烯酸的代謝異常，血管內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出COX-2表達(dá)增加，前列環(huán)素（PGI2)和血栓烷素（TXA2)的比例下降，血管收縮，影響神經(jīng)內(nèi)膜血流灌注，造成神經(jīng)組織缺血缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)損傷[27]。COX-2水平的升高可能還參與糖尿病神經(jīng)痛覺過敏，阻斷COX-2可緩解糖尿病小鼠神經(jīng)疼痛[28]，減輕糖尿病神經(jīng)病變。

四、小結(jié)與展望

綜上，COX-2的高表達(dá)可導(dǎo)致胰島素抵抗，通過多種途徑介導(dǎo)糖尿病患者血管和神經(jīng)損傷，COX-2作為一種炎癥介質(zhì)參與糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)研究已取得一定的成果。但是，由于它與其他的糖尿病發(fā)病機(jī)制獨(dú)立作用，又相互影響，導(dǎo)致了其復(fù)雜性，部分作用機(jī)制尚未完全明確，因此，COX-2在糖尿病中的作用仍需進(jìn)一步研究。如果糖尿病被確定為一種低度炎性疾病，這將為糖尿病的防治和患者的健康帶來福音。