心力衰竭患者利尿劑抵抗的研究進展

王丹妮，馮津萍，馮超，陳樹濤

心力衰竭（心衰）是心臟疾病發展的終末階段。據國外數據統計，人群中心衰的患病率為1.5%～2.0%，65歲以上人群可達6%～10%［1］。在我國，2017年發表的調查報告結果顯示35～74歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%（男性0.7%，女性1.0%），并且隨著年齡增高，心衰患病率顯著上升［2］。利尿劑可以減輕鈉水潴留，有效緩解心力衰竭患者呼吸困難及水腫癥狀，改善運動耐量，恰當使用利尿劑是心衰藥物治療取得成功的關鍵和基礎［3］。但在臨床上，短期或長期使用利尿劑，均有可能出現利尿劑抵抗。利尿劑抵抗一般是指在減輕水腫的治療目標尚未達到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態［4］。目前有3個獨立的評價標準：（1）濾過鈉排泄分數（FENa）＜0.2%。（2）尿 Na+＜50 mmol/L。（3）尿Na+/K+＜1.0［5］。據統計心衰患者中有20%～30%存在利尿劑抵抗，其與患者的總病死率和因猝死或Na+/K+泵衰竭導致的死亡有獨立相關性，是判斷心衰預后的重要因子［6］。本文就利尿劑抵抗的發病機制及其治療策略做一系統綜述。

1 利尿劑的分類

根據作用機制的不同，目前應用的利尿劑分為碳酸酐酶抑制劑（乙酰唑胺）、滲透性利尿劑（甘露醇）、袢利尿劑（呋塞米、托拉塞米）、噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪）、保鉀利尿劑（螺內酯、氨苯蝶啶）、血管加壓素V2受體抑制劑（托伐普坦）等。在心衰中應用的主要是袢利尿劑、噻嗪類利尿劑和保鉀利尿劑。袢利尿劑作用強而短暫，臨床應用最廣泛。Bikdeli等［7］研究顯示，2009—2010年美國500多家醫院首診為心力衰竭的的患者中，有92%的患者接受了袢利尿劑的治療，因此治療心衰的利尿劑主要是指袢利尿劑。目前臨床應用袢利尿劑主要是呋塞米、托拉塞米和布美他尼。袢利尿劑主要作用于腎單位髓袢升支粗段，特異性阻斷鈉-鉀-2氯協同轉運體（NKCC 2），從而抑制Na+和水的重吸收，排出接近于等滲的尿液。

2 利尿劑抵抗的發病機制

2.1 利尿劑藥效學及藥物代謝動力學的改變 袢利尿劑與血漿中的蛋白質結合，二者的結合體通過腎小管分泌到小管液中發揮作用，有明顯的劑量依賴性，且有利尿起效閾值，呈現S型劑量-反應曲線［8］。慢性心力衰竭患者由于藥效學和藥物代謝動力學的改變，劑量-反應曲線向右向下移，利尿劑達到閾值的時間延長、利尿效應減弱，使用相同劑量的利尿劑無法發揮同樣的效果，產生利尿劑抵抗［9］。

2.2 利尿劑吸收減弱 慢性左心衰患者在其終末期可發展為全心衰，慢性右心衰和全心衰患者由于體循環淤血，繼而導致胃腸道淤血和腸壁水腫，使患者對利尿劑的吸收減弱，吸收率降低，利尿劑達閾值時間延長，利尿劑的血藥濃度下降，利尿效應減弱［10］。呋塞米口服生物利用度有較大的波動，變化范圍10%～100%不等，且受食物攝入的影響，攝食可使呋塞米最大血漿濃度降低約50%，增加利尿劑抵抗的風險［11］。

2.3 利尿劑與其他藥物的相互作用 呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素含量升高，從而具有擴張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎臟灌注的作用，在呋塞米的利尿作用中具有重要意義；非甾體類抗炎藥通過抑制環氧化酶干擾前列腺素的合成，進而影響尿鈉排泄［10］。袢利尿劑通過近曲小管分泌至小管液發揮作用，一些藥物（如青霉素、丙磺舒等）和袢利尿劑具有相同的轉運途徑，它們通過與袢利尿劑競爭該通路，降低利尿劑在髓袢中的濃度，使利尿效應減弱［12］。

2.4 腎小管阻力 Ter Maaten等［13］研究表明，利尿劑反應（diuretic response，DR）可分為兩種：全腎DR是指每次給予雙倍袢利尿劑時排泄的鈉，代表藥物遞送和腎小管反應中缺陷的總和；管狀DR指每次腎臟清除雙倍袢利尿劑時排泄的鈉，在腎小管中特異性地捕獲阻力；布美他尼治療50例急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者后發現，全腎DR 28%（1%未知）的變異性和藥物遞送相關的因素（如腎布美他尼清除率，給藥劑量和尿素清除率等）有關，全腎DR 71%的變異性與腎小管（管狀DR）水平的阻力有關，表明在心衰患者的利尿劑抵抗中，與減少利尿劑遞送相比，腎小管水平的阻力更重要，腎小管阻力可導致利尿劑抵抗。

2.5 遠端小管改變 袢利尿劑的作用靶點NKCC 2受到許多激素和血管活性物質的調控，血管加壓素（AVP）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可上調NKCC 2活性，而利鈉肽和前列腺素等因子則降低NKCC 2活性，其中AVP和AngⅡ等保鈉和縮血管物質對NKCC 2的調控作用更強，從而減少遠端小管鈉輸送，產生利尿劑抵抗［14］。長期使用袢利尿劑可引起腎遠端小管上皮代償性肥大和功能亢進，導致腎小管鈉重吸收增加，尿鈉排泄減少。這種因長期服用袢利尿劑而減弱的利鈉作用被稱為“制動現象”［15］。

2.6 心腎綜合征 心腎綜合征是指其中一個器官的急性或慢性功能障礙可能導致另一個器官的急性或慢性功能障礙。腎臟主要功能是清除毒素和代謝廢物，保持體內水電解質酸堿平衡并維持一定的組織灌注。為實現這些功能，腎臟必須將足夠（相當固定）的血液從腎小球毛細血管中過濾到腎小囊內（過濾功能），并精確地調節管狀水和溶質再吸收（管狀功能）［16］。失代償性心力衰竭患者心輸出量減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統，一方面增加系統和局部AngⅡ水平，收縮腎動脈，導致腎血流量減少，腎小球濾過率降低（重度失代償性心衰患者）［17］；另一方面可促進心肌細胞、血管內皮細胞及腎間質纖維化，最終導致細胞功能障礙和器官衰竭，其中慢性炎癥和氧化應激等也參與此過程［18］。失代償性心力衰竭患者腎功能受損，尿酸清除率降低，可導致高尿酸血癥。Kim等［19］研究表明，尿酸可通過多種機制導致腎功能惡化：誘導炎癥氧化應激，引起血管平滑肌細胞增殖，促進腎纖維化等。Tsai等［20］認為，高尿酸可導致腎小球濾過率顯著下降，增加腎功能衰竭風險，是慢性腎臟疾病（CKD）進展的潛在因素。

2.7 低鈉、低氯及低蛋白血癥 低鈉血癥可以引起繼發性醛固酮增加，導致水鈉潴留，減弱利尿劑效應。Ter Maaten等［21］的研究納入AHF住院患者2 033例，監測其入院后24 h內和14 d后血清氯化物水平，低氯血癥定義為血清氯化物＜96 mmol/L，基線氯化物為（100.8±5.0）mmol/L，發現基線氯化物含量低與利尿反應差和心力衰竭加重有關。流行病學研究也表明，低氯血癥是導致心力衰竭患者生存不良的主要原因，與鈉的水平無關［22］。所以當患者合并低氯血癥時，可能引起利尿劑抵抗。慢性心力衰竭患者由于胃腸道淤血、腸壁水腫等造成蛋白質吸收減少。同時慢性心力衰竭患者由于體循環淤血，導致肝靜脈回流受阻，造成肝淤血甚至肝硬化，使蛋白質合成減少，而利尿劑在體內發揮作用必須與白蛋白結合。故理論上當慢性心力衰竭患者合并低蛋白血癥時，會很大程度上減弱利尿劑的效應［23］。然而Charokopos等［24］認為，血清白蛋白或尿白蛋白水平與利尿劑的療效無關，故仍需臨床研究進一步確認。

3 利尿劑抵抗的治療策略

3.1 增加利尿劑劑量及改變利尿劑作用方式 袢利尿劑可以與近端小管上的有機陰離子轉運體結合，分泌到管腔中發揮作用。心衰和慢性腎臟病患者內源性有機陰離子增多，可與袢利尿劑競爭結合有機陰離子轉運體上的受體，通過增加袢利尿劑的劑量，可以減弱這種競爭抑制［25］。慢性心力衰竭患者由于胃腸道淤血以及腸壁水腫等可造成利尿劑吸收減弱，吸收率降低，此時用靜脈注射給藥途徑替換口服給藥是更好的選擇［10］。

3.2 聯合應用利尿劑或換用其他利尿劑 噻嗪類利尿劑可分為噻嗪型利尿劑（如氫氯噻嗪）和噻嗪樣利尿劑（如美托拉宗）。噻嗪類利尿劑通過抑制腎遠曲小管近端的Na+-Cl-同向轉運體發揮作用，遠曲小管代償性鈉重吸收可造成利尿劑抵抗。聯合使用袢利尿劑與噻嗪類利尿劑可以抑制鈉重吸收，拮抗腎遠端小管的肥大和功能亢進。利尿劑聯合使用可導致電解質異常，如低鉀血癥，少見低鈉和低氯血癥，所以經常監測電解質是必要的［26］。和氫氯噻嗪相比，美托拉宗不會降低腎血流量和腎小球濾過率，成本更低，所以臨床更傾向于美托拉宗和袢利尿劑聯合使用［27］。

慢性心力衰竭患者由于高度水腫造成稀釋性低鈉血癥時，對利尿劑的反應變差，此時可以選擇滲透性利尿劑甘露醇。腎缺血可造成內皮細胞損傷和功能障礙，繼而發生內皮細胞腫脹，20%的甘露醇溶液可使組織間液和細胞內的液體轉向血管內，減輕血管內皮細胞的腫脹；甘露醇還可引起腎血管擴張，改善腎灌注，主要原因有兩點，一是甘露醇增加環前列腺素的合成，二是甘露醇通過增加血容量間接引起心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）合成［28］。

托拉塞米口服生物利用度能達到80%～100%，且不受食物攝入量的影響［29］。與呋塞米相比，托拉塞米可通過抑制醛固酮受體及拮抗RAAS系統，改善心衰患者左心室功能、提高血漿腦鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平和紐約心臟病協會（NYHA）功能分級，減少心衰患者住院率、再入院率和死亡率［30］。除此之外，托拉塞米還可減輕心肌重塑和心肌纖維化［31］。

3.3 避免使用影響利尿劑效應的藥物 阿司匹林及其他非甾體類抗炎藥可通過抑制環氧化酶干擾前列腺素的合成，而前列腺素可擴張腎小球動脈，增加腎血流量，促進鈉水排泄。臨床上應該注意藥物之間的相互作用，在抗血小板聚集治療中，可以用氯吡格雷替代阿司匹林，并避免使用其他非甾體類抗炎藥［32］。除此之外也應該避免使用和袢利尿劑具有相同轉運途徑的藥物如青霉素、丙磺舒等［12］。

3.4 應用改善腎血流量的藥物 多巴胺是去甲腎上腺素合成的前體，小劑量多巴胺（≤5 μg·kg-1·min-1）可激動多巴胺受體，引起腎血管擴張，增加腎血流量和腎小球濾過率，導致心衰患者鈉水排泄增加，降低血肌酐和血尿素水平，減少袢利尿劑引起的并發癥［33］。前列地爾單獨使用可增加心肌細胞環磷腺苷水平，在改善心功能的基礎上擴張腎小球動脈，增加心衰患者的尿量，其與托拉塞米聯用可以迅速改善心衰患者的心腎功能，緩解利尿劑抵抗［34］。

3.5 高滲鹽水聯合呋塞米 Gandhi等［35］研究顯示，高滲鹽水聯合呋塞米治療可以降低晚期慢性心力衰竭患者的全因死亡率，減少患者的住院次數，縮短患者的住院時間，減輕患者的體質量，保留患者的腎功能。慢性心力衰竭患者多合并有低鈉血癥，高滲鹽水通過增加細胞內NaCl濃度而改變心臟和腎臟血流動力學，使血管外的液體通過滲透壓進入血管內，改善腎臟的血流灌注，使腎血流量增加，改善心衰患者的利尿劑抵抗［36］。

3.6 糖皮質激素 糖皮質激素對醛固酮受體有一定程度的親和力，可以增強心力衰竭患者的利尿作用。有研究者認為，糖皮質激素可以增加腎臟前列腺素、一氧化氮和多巴胺的生成，擴張腎血管，增加腎血流量和腎小球濾過率；慢性心力衰竭患者由于神經激素和促炎細胞因子的作用，RAAS系統和交感神經系統的激活，導致腎功能損害，糖皮質激素作為抗炎藥物，可以保護腎功能［37］。因急性心力衰竭入院的1例65歲男性患者，給予呋塞米250 mg/d和螺內酯50 mg/d靜脈注射，治療3 d后患者出現利尿劑抵抗，加用甲基潑尼松龍60 mg/d靜脈滴注3 d后患者的尿量增加，充血水腫的癥狀和體征有所改善，表明糖皮質激素治療是安全的，無鈉水潴留的風險［38］。

3.7 超濾 超濾是機械地從血管中去除等滲液體，不影響患者的電解質水平，對于合并有低鈉血癥的充血性心力衰竭患者，超濾是一種安全有效的治療方法。對其他治療策略不適用的患者，超濾可能是一種替代方案，超濾可改善心臟充盈壓力和運動能力，并恢復利尿劑的效應［39］。在一項回顧性隊列研究中，44例失代償性心力衰竭伴利尿劑抵抗的患者被隨機分為2組，一組接受超濾（超濾組），一組接受利尿劑（標準治療組）；48 h后，與標準治療組相比，超濾組體質量減輕更多，住院時間更短；此研究認為超濾作為一種安全有效的治療方法，可以改善失代償性心衰和利尿劑抵抗患者的癥狀［40］。

3.8 其他藥物的應用 托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，可抑制血管加壓素介導的腎集合管的水再吸收，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液的滲透壓，最終促使血清鈉濃度提高，托伐普坦已被證明能在不影響血清電解質水平或腎功能的情況下改善體積超負荷［41］。

另外，奈西立肽是重組人腦利鈉肽，在心力衰竭患者中，它可以利鈉、利尿、抑制RAAS系統、增加心輸出量、降低肺毛細血管楔壓，改善心室舒張功能，保護因缺氧受損傷的心肌細胞［42］。腺苷可以降低腎血流量和腎小球濾過率，此作用是通過與腎入球小動脈腺苷A1受體（A1R）結合實現的，A1R拮抗劑通過阻斷A1R介導的NaCl在近端腎小管和集合管中的再吸收，誘發利鈉利尿，增加腎血流量和腎小球濾過率，抑制腎素的分泌［43］。對于死亡風險為20%～30%的心力衰竭患者，選擇性腺苷A1受體拮抗劑rolofylline可以顯著降低其180 d全因死亡率［44］。恩格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，其可以抑制腎近曲小管鈉-氫交換，減少心肌壞死和纖維化，改善心肌能量代謝，降低心室前后負荷等，對于伴有2型糖尿病的心力衰竭患者，恩格列凈可以預防致命和非致命性心力衰竭事件發生［45］。

4 結語與展望

隨著人口老齡化的加劇，高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病不斷增加，心力衰竭的患病率不斷上升。利尿劑是心力衰竭患者治療的基石，然而利尿劑抵抗已成為導致心衰患者預后惡化的獨立因素，即患者院內疾病加重、出院后早期死亡和再住院率增加。目前關于利尿劑抵抗的發病機制的研究較少，雖然有幾種機制有助于解釋利尿劑的反應減少，但仍存在挑戰。最近有證據表明，一種新型的經皮血流調節器，可以改善心衰患者的利尿反應［46］，但目前僅限于小規模的臨床研究，其具體療效有待于臨床進一步研究。