重癥肌無力外科治療京津冀專家共識

京津冀重癥肌無力聯盟

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是乙酰膽堿受體抗體介導的、細胞免疫依賴和補體參與的神經肌肉接頭（Neuromuscular Junction，NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾病。病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體。MG的年發病率為0.3～2.8/10萬［1］，呈逐年升高趨勢，尤其是在老年患者當中［2］。胸腺切除是治療MG的一種重要方法，但由于MG是一種相對少見的疾病，許多臨床醫師對胸腺切除的指征、圍手術期處理以及MG危象的預防并不十分清楚。本文是在京津冀重癥肌無力聯盟的組織下，匯集各地區專家在查閱文獻、總結經驗的基礎上共同討論、形成的專家共識，以指導MG的外科治療。

1 臨床表現及分型

MG的嚴重程度和表現形式在不同患者中差異很大。通常的癥狀是某些特定的肌群呈波動性疲勞或無力，具有晨輕暮重，持續活動后加重，休息后可緩解的特點。非對稱性眼瞼下垂和周期性復視是MG患者最常見的首發癥狀，眼瞼下垂通常由單眼開始，也可交替發生或雙眼同時發病，重者眼球固定。咀嚼肌受累表現為咀嚼無力。面肌受累可表現為閉眼不全、表情淡漠、苦笑面容、鼓腮或吹氣不能。咽喉肌受累表現為吞咽困難、發音不清、飲水嗆咳及聲調改變。舌肌無力表現為患者無法伸舌觸碰上唇。累及頸部肌表現為抬頭困難或不能，四肢肌肉受累表現為近端為著的四肢無力。進展期患者全身均可出現無力，呼吸肌受累可致呼吸困難，嚴重時出現肌無力危象，威脅生命。

MG的常用臨床分型包括改良Osserman分型和美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）臨床分型。因MGFA分型在臨床上更易于操作及判定，目前更推薦使用MGFA分型，以便統一標準，開展研究。另外，根據MG患者發病年齡，可以50歲為界，分為早發型和晚發型［3］。

2 檢查及試驗

2.1 甲基硫酸新斯的明試驗 成人推薦劑量為0.8～1.5 mg肌內注射，60 kg的成人推薦劑量為1.0 mg，每增減10 kg體質量，劑量可增減0.1 mg。可同時肌內注射硫酸阿托品0.5 mg，以對抗新斯的明的毒蕈堿樣不良反應。通常10～15 min起效，可維持1 h左右，每10 min觀察1次。

2.2 血清抗體檢測

2.2.1 抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體 作為診斷MG的特異性抗體，50%～60%的單純眼肌型MG患者血中可檢測到AChR抗體；85%～90%的全身型MG患者血中可檢測到AChR抗體［4］。AChR抗體陽性的MG患者常合并胸腺淋巴濾泡增生和胸腺瘤。

2.2.2 抗肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體 MG患者中MuSK抗體陽性比例為1%～10%，MuSK抗體陽性患者無力癥狀更嚴重，有時伴有肌肉萎縮；頸、舌、肩和延髓肌無力癥狀較為明顯，四肢和眼肌無力的發生率較低。

2.2.3 抗低密度脂蛋白受體相關蛋白4（LRP4）抗體 在所有MG患者中，LRP4抗體陽性率為1%～3%，LRP4對神經肌肉連接處的順行和逆行信號傳導至關重要［5］，其可以阻礙AChR的聚集。LRP4陽性患者往往只有輕度或中度癥狀。一些患者中LRP4抗體可以與AChR抗體合并存在［4］。

2.2.4 肌聯蛋白（Titin）抗體、Ryanodine（RyR）抗體 Titin是肌間質的一種位于細胞內的結構蛋白，對肌肉收縮起著至關重要的作用［6］。Titin抗體主要存在于胸腺瘤和晚發型MG中，在早發型MG中極為罕見。RyR抗體存在于70%的胸腺瘤合并MG患者和14%的晚發型MG患者中。Titin抗體和RyR抗體水平與MG患者肌無力嚴重程度呈正相關［4，7］。

2.3 神經電生理檢查 MG的特異電生理檢查包括低頻重復電刺激（RNS）和單纖維肌電圖（SFEMG）。RNS是診斷MG的特征性手段，主要表現為RNS波幅遞減10%以上。單纖維肌電圖選擇性記錄單個肌纖維的動作電位，最有價值的參數是顫抖、阻滯和纖維密度。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響，敏感度更高［8］。

2.4 胸腺影像學檢查 所有MG的患者都應通過胸部CT掃描評估胸腺區域，區分胸腺增生、囊腫和胸腺瘤。胸腺瘤呈橢圓形或圓形腫塊。輕度或中度對比度增強。強化CT掃描可以用于評估胸腺鄰近結構的侵犯，更好地顯示小的胸膜/心包轉移［9］。

胸腺MRI并不作為評估MG的常規檢查，但在CT難以鑒別胸腺增生、胸腺囊腫和胸腺瘤的情況下，胸腺MRI可能提供幫助，特別是通過脂肪抑制技術，MRI可以識別正常或增生胸腺內的脂肪組織，而鑒別不含脂肪的胸腺腫瘤，通過T2加權像中的纖維間隔或壁結節可以鑒別囊性胸腺瘤和先天性胸腺囊腫。此外，MRI的高對比度有助于判斷相鄰結構的侵犯［10］。

2.5 免疫相關檢查（免疫全項及T淋巴細胞亞群檢測） MG患者合并其他自身免疫性疾病的比例約為15%，常見于早發型MG和胸腺增生患者。合并的自身免疫性疾病以甲狀腺炎最為常見，其次是系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎。眼肌型MG患者甲狀腺疾病尤其常見［11-12］。因此建議所有MG患者常規檢測甲狀腺功能、甲狀腺抗體及抗核抗體譜。通過檢測免疫球蛋白及補體C3、C4的表達水平，可以了解患者的免疫狀態。

胸腺與T細胞的成熟和分化密切相關，T淋巴細胞亞群的比例可以部分反映機體的免疫狀態。有研究顯示，在MG患者中存在T淋巴細胞亞群的比例失衡，包括Treg細胞數量的減少和功能的缺失［13-14］，Th17細胞的比例增高［15］。在MG患者中，胸腺切除術后循環中Treg細胞變化有助于評估患者的臨床免疫狀態［16］。因此，在有條件的醫療機構可以開展T淋巴細胞亞群的流式細胞學檢測，檢測內容包括CD4+T細胞、CD8+T細胞、Th17細胞、Treg細胞。為深入研究，可進一步進行Tfh、Tfr、Breg、B10等T、B淋巴細胞亞群檢測。

3 診斷及鑒別診斷

MG是依據相關的癥狀（晨輕暮重特點）、體征以及特異度較高的實驗室檢查（包括自身抗體和神經電生理等）來診斷的。抗AChR抗體、抗MuSK抗體和抗LRP4抗體檢測具有較高的敏感度和特異度，可確定疾病的亞型。新斯的明試驗及肌電圖檢測結果是診斷MG的重要依據，尤其是在血清陰性MG患者中。眼肌型MG和全身型MG的鑒別診斷可參考中華醫學會神經病學分會神經免疫學組《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》［4］。

4 治療

4.1 外科治療 胸腺在誘導MG患者AChR抗體產生中起著關鍵作用［17］。幾乎所有研究結果均顯示胸腺切除術組的治療結果更優［18］。最近的一項多中心前瞻性隨機對照研究顯示，早期胸腺切除術可使患者顯著獲益，獲益患者包括全身型MG，病程小于3～5年，年齡＜65歲，抗膽堿脂酶藥物不能完全緩解癥狀。與未接受手術治療的患者相比，接受胸腺切除術的患者癥狀、免疫抑制藥物治療劑量和病情惡化均顯著改善［19］。

4.1.1 各MG亞組中胸腺切除指征 （1）胸腺瘤相關MG。10%～15%的MG患者合并胸腺瘤，但胸腺癌少見，這些患者大多AChR和Titin抗體陽性，以全身癥狀為主。大約30%的胸腺瘤患者合并MG，其中部分患者AChR抗體陽性，但無任何肌無力癥狀［8］。所有胸腺瘤患者均有胸腺切除指征，無論是全身型MG，還是眼肌型MG。手術應完全切除胸腺瘤、全部胸腺及前縱隔脂肪。據報道，胸腺瘤患者MG的緩解率和恢復率與無胸腺瘤的MG患者相當或稍差［20］。（2）早發型（＜50歲）AChR抗體陽性全身型MG。在50歲之前出現全身性癥狀、無胸腺瘤、血清AChR抗體陽性的患者定義為早發型AChR抗體陽性的MG亞組。早發型MG在自身免疫風險基因、合并自身免疫疾病、胸腺病理學和治療的反應方面均與遲發型有所不同［21］。此亞型中，女性患者較男性多1/3［22］。早期發病的MG患者常有胸腺濾泡增生，應積極行胸腺切除術，術后效果良好［20］。（3）晚發型（≥50歲）AChR抗體陽性全身性MG。在50歲之后出現全身性癥狀、無胸腺瘤、血清AChR抗體陽性的患者定義為晚發型AChR抗體陽性的MG亞組。此亞型患者影像學表現的胸腺增生征象多不明顯，相反，胸腺多表現為萎縮。晚發型MG組男性患者是女性的 1.5 倍［23］，胸腺切除后癥狀可能無改善［24］。因此，此亞型患者行胸腺切除術應慎重。（4）MuSK抗體陽性MG。MuSK抗體陽性MG患者通常表現為全身型，而且較嚴重。與其他亞組相比，延髓、頭和面部肌肉受累更多，呼吸無力發生的頻率更高，四肢無力和眼部癥狀較少，女性比男性受影響更大［9，25］。在MuSK抗體陽性患者中并未發現類似于AChR抗體陽性患者的胸腺病理改變，提示在此類患者中，胸腺可能并未發揮作用，胸腺切除術無法使MuSK抗體陽性患者獲益［26-27］。因此，除合并胸腺瘤外，不建議對該亞型患者行胸腺切除。（5）LRP4抗體陽性MG。LRP4抗體陽性MG患者通常表現為輕度全身型或單純眼肌型，肌無力危象非常罕見。通常其胸腺是正常或萎縮的，也有罕見的胸腺增生，尚無胸腺瘤的報道。LRP4抗體可以在MG患者血清中單獨出現，也可與AChR或MuSK抗體同時出現［28］。目前未見該亞型MG患者胸腺切除效果的相關研究報道。（6）抗體陰性全身型MG。目前未檢測到抗AChR、MuSK或LRP4抗體的患者（“三陰性”患者）被歸類為“抗體陰性全身型MG”。除此之外，“抗體陰性”MG組可能包括目前尚未確定抗體患者或非免疫性肌無力綜合征患者［22］。在這些患者中，應謹慎鑒別其他全身性肌無力疾病。在除外其他肌無力疾病，藥物治療效果不佳時，可考慮胸腺切除術［29］。（7）眼肌型MG。僅具有眼部癥狀且病程＞2年的患者，不論其抗體類型、胸腺病理學（胸腺瘤除外）、發病年齡，都被歸為眼肌型亞組。以眼肌無力為首發癥狀的患者中，僅15%～20%不會進展為全身性MG［30］。血清陽性、胸腺增生以及合并其他自身免疫性疾病是導致眼肌無力進展為全身癥狀的主要危險因素［31］。胸腺切除術在眼肌型MG中的作用尚存爭議，但對于新發的AChR抗體陽性眼肌型MG患者，胸腺切除可能會阻止患者進展為全身型MG，其疾病緩解率明顯優于藥物。（8）青少年型MG。胸腺切除術對發病年齡在0～18歲的青少年型重癥肌無力（Juvenile myasthenia gravis，JMG）的療效尚不明確，因此手術指征仍頗有爭議，但對全身型AChR抗體陽性JMG應考慮行胸腺切除術。有研究發現AChR抗體陽性JMG發病1年內行胸腺切除療效更佳，并能避免長期使用激素和免疫抑制劑帶來的不良反應。對于被診斷為血清陰性全身無力的兒童，應該考慮先天性肌無力綜合征或其他神經肌肉疾病的可能性，行胸腺切除應慎重［29，32］。

4.1.2 術前準備 對于計劃接受手術的MG患者，必須行胸部CT了解胸腺情況。同時應評估患者全身情況、甲狀腺功能、免疫狀態及心肺功能，判斷手術風險。可能情況下要使用藥物控制MG至最佳狀態時手術（具體用藥按神經內科重癥肌無力診治專家共識執行），必要時術前應進行多學科協作（MDT）討論，以降低術后發生肌無力危象和更多并發癥的發生風險。有延遲拔管風險患者，應術前留置胃管，以方便術后氣管插管時給藥。

4.1.3 麻醉方式及選擇 MG患者行胸腺切除術應在全麻下進行，根據術式及術者的習慣選擇單腔或雙腔插管。對于術后有發生肌無力危象風險的患者，建議在監護室或復蘇室，待患者完全清醒，評估肌力后決定是否脫機，必要時延長呼吸機輔助時間。

4.1.4 手術方式 胸腺切除術包括經胸骨正中開胸、半劈胸骨、橫斷胸骨小切口等傳統的手術方法及目前廣泛開展的胸腔鏡胸腺切除術、新興的機器人手術。微創手術包括單側胸腔鏡胸腺切除術、雙側胸腔鏡胸腺切除術和劍突下胸腔鏡胸腺切除術，各有其優點和局限性，應根據患者的情況和術者的習慣進行選擇。

與開胸手術相比，微創手術可減輕疼痛、縮短住院時間和重癥監護室（ICU）住院時間、改善美容效果和保留更多的術后功能，只要切除所有的胸腺組織及前縱隔脂肪，就可以獲得與胸骨切開胸腺切除術相同的效果。推薦作為非胸腺瘤MG和Ⅰ～Ⅲa期胸腺瘤的首選手術方案。而經胸骨胸腺切除術仍然是侵襲性胸腺瘤手術的首選方案。胸腺瘤切除應采用“無接觸”技術，以避免腫瘤包膜破裂和胸膜播散的風險［33］。

目前新興的機器人手術有以下優點：放大的視覺系統能讓外科醫師在患者體內看到3D高清圖像，一個符合人體工程力學設計的控制臺，外科醫師坐著操作，機械手腕彎曲和旋轉的角度大于人手，并能減輕人手的抖動。特別是胸骨后區狹窄的解剖空間，使機器人技術更具優勢。但因設備的限制，目前只能在擁有機器人設備的醫療機構開展。

4.1.5 手術切除范圍 胸腺切除術應包括胸腺瘤的完全切除以及胸腺和縱隔脂肪的切除。對于胸腺瘤患者，根治性切除是決定預后的主要因素，特別是MasaokaⅠ～Ⅱ期胸腺瘤［34］。對于Ⅲ期胸腺瘤，也應爭取R0切除，如有必要，可行人工血管重建。但手術應尤其注意保護膈神經功能，特別是MG患者。雙側膈神經損傷將給MG患者帶來災難性的后果。

4.1.6 圍手術期危象預防及處理 患者的胸腺手術應在患者癥狀穩定后進行，這是確保術后早期順利恢復以及將肌無力危象風險降至最低的基礎。對于術前癥狀難以控制的高危患者，可考慮采用更積極的方法，如術前靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）或血漿置換（PLEX）。

術后肌無力危象是一種危及生命的情況，其特征是MG癥狀的急性加重，伴有嚴重的肌肉無力，手術后需要再次氣管插管或延遲拔管［35］。因此，對高危患者的鑒別尤其重要，高危患者術后應延遲拔管時間和入住ICU，并及時積極加強重癥肌無力的內科治療，爭取早日脫機并減少并發癥。危象很少發生在術前癥狀控制穩定的患者身上。如果確實發生了肌無力危象，通常是由于患者在疾病未得到控制之前手術或術后藥物調整不合適，以及并發感染等所致。危象是可逆的，需要在ICU進行護理，必要時盡早使用呼吸機輔助，同時使用抗感染藥物。靜脈注射丙種球蛋白和血漿置換是有效的治療方法，血漿置換的效果更快，靜注丙球更方便，風險更低［5］。

4.2 圍手術期藥物治療 MG術前及術后需要使用藥物控制癥狀，術后根據病情變化及時調整藥物，詳細用藥原則建議參考中華醫學會神經病學分會神經免疫學組《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》［4］。

4.2.1 膽堿酯酶抑制劑治療 溴吡斯的明是治療除膽堿能危象外所有MG的首選藥物，應根據癥狀和不良反應調整劑量。膽堿酯酶抑制劑不主張長期單獨應用，可加快乙酰膽堿受體的破壞。術后溴吡斯的明劑量應該根據需要調整，用量較大時注意手術后3～5 d內可能有超敏期而出現膽堿能危象。

4.2.2 免疫抑制劑治療 皮質類固醇仍然是MG的一線免疫治療藥物，強的松和強的松龍同樣有效。不建議在高劑量強的松時手術，應在癥狀穩定或增加其他治療后，逐漸減少強的松劑量。一般建議每日劑量控制到40 mg以下時，進行手術治療。術后應根據患者情況和胸腺病理結果，適時調整免疫治療，手術的穩定效果一般在1～3年后顯現。藥物的逐漸減少與復發風險相關，有癥狀或快速減量的患者復發風險較高［29］。除皮質類固醇外，硫唑嘌呤、霉酚酸酯（MMF）、環孢菌素、他克莫司和利妥昔單抗均可用于MG圍手術期治療。

4.2.3 免疫球蛋白和血漿置換 靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換治療MG同樣有效［36］。通常認為靜脈注射免疫球蛋白更方便，不良反應更小。靜脈注射免疫球蛋白的劑量為2 g/kg，分4～5 d輸注，通常在5～10 d內起效，作用持續2個月左右。在圍手術期應用可以降低肌無力危象的發生率。血漿置換術標準療程為隔日1次共6次，此后每周1次，直到病情穩定為止，緩解效果可持續數周。血漿置換術的短期效益是毋庸置疑的，但尚未在對照試驗中進行證實，因此美國神經病學學會實踐指南稱“沒有足夠的證據支持或反駁其療效”［4］。

5 胸腺切除術后隨訪及治療

MDT是確保MG患者獲得最佳臨床管理和實現完全切除的基礎。因此，MG患者胸腺切除術后應在MDT團隊的指導下進行后續治療及隨訪，特別是有嚴重全身癥狀的MG患者和Ⅲ～Ⅳ期胸腺瘤患者。MG術后效果評價和隨訪推薦使用MGFA的MG分型、MG治療后狀況分類及并發癥記錄標準，該標準定義詳細、可操作性強，使用規范統一的療效評價標準，有助于提高病歷質量，便于開展研究，提高MG的診治水平。對于MG患者術后的藥物調整，應在有經驗的神經內科或胸外科醫師指導下進行，避免患者隨意改變藥物劑量或停藥。Ⅱ～Ⅳ期胸腺瘤患者術后根據切除情況行輔助或根治性放療。胸腺瘤患者應定期復查胸CT，前2年每半年1次，之后每年1次至術后10年。

京津冀重癥肌無力聯盟編寫組成員名單（按姓氏筆畫排列）：

乞國艷 石家莊市第一醫院

于 磊 北京同仁醫院

劉毅梅 天津醫科大學總醫院

蘇 雷 北京宣武醫院

佟宏峰 北京醫院

張 華 北京醫院

張 鵬 天津醫科大學總醫院

張 鵬 天津醫科大學總醫院

陳 新 河北醫科大學第四醫院

陳 淵 天津醫科大學總醫院

楊 麗 天津醫科大學總醫院

楊春生 天津醫科大學總醫院

黃 文 北京醫院