胰腺癌的治療進展

朱惠云 李敏

1海軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科，上海 200433；2美國俄克拉荷馬大學健康科學中心，俄克拉荷馬州 73104

【提要】 胰腺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，其早期診斷和治療的方法有限，治療預后欠佳。手術切除是唯一可治愈胰腺癌的治療方式，但只有少數早期的胰腺癌患者符合手術條件，大多數患者發現時已喪失手術機會。免疫治療、腫瘤微環境等新方法、新概念的提出，為胰腺癌的攻關帶來了曙光。

胰腺癌仍是一種高度致命的惡性腫瘤，預計在未來20至30年內將成為癌癥死亡的第二大主要原因。現階段胰腺癌患者的5年生存率約為10%，80%～85%的患者為不可切除的或轉移性腫瘤[1]。即使對于可手術切除的胰腺癌，術后5年生存率僅為20%。在過去的10年中，關于胰腺癌的研究從診斷方法、圍手術期管理、放療技術到晚期胰腺癌的系統療法均已取得了相關的進展。筆者主要討論胰腺癌不同治療方式的應用與前景。

一、胰腺癌的手術治療

胰十二指腸切除術是唯一一種有可能治愈胰腺癌的治療方式，手術范圍及手術方式的選擇取決于腫瘤分期。早期胰腺癌出現淋巴結轉移，提示預后不佳[2]，擴大淋巴結清掃術并不能改善胰頭癌患者的預后[3]。標準胰十二指腸切除術足以達到治療胰腺癌最佳治療效果，患者術后生存率和生活質量與擴大淋巴結清掃術相當。胰頭癌患者手術方案的制定應更加靈活，手術范圍的確定需綜合考量腫瘤的位置和疾病的嚴重程度。因此，提高胰頭癌患者胰十二指腸切除術后總生存率的關鍵是系統化的綜合治療。

二、腫瘤微環境與靶向治療

近年來胰腺癌腫瘤生物學研究聚焦于腫瘤微環境[4]。胰腺癌的生物學特征之一為腫瘤被細胞外基質(extracellular matrix, ECM)、免疫細胞、血管和參與構成間質的神經成分包裹。基質活動可能是促進腫瘤進展的保護性反應，基質/促纖維化反應被認為是化療藥物向腫瘤靶細胞傳遞的主要屏障。胰腺癌組織中胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells, PSCs)產生膠原基質。PSCs相關研究的鼻祖Apte教授[5]認為PSCs在胰腺癌的發生發展中起著關鍵的作用。隨后越來越多的研究表明，PSCs參與促進胰腺癌的進展，同時針對癌細胞和重組間質的治療策略或許能改善胰腺癌臨床治療效果[6]。纖連蛋白(fibronectin, FN)是一種細胞外基質整合素結合蛋白，是胰腺癌基質組成的成分之一。FN在胰腺癌中顯著高表達，可通過多種機制促進腫瘤進展、轉移以及化療耐藥。FN可將高表達的腫瘤蛋白SPARC轉化為抗腫瘤蛋白，誘導腫瘤細胞毒性，是胰腺癌治療的新靶點。胰腺癌組織乏血供和低灌注的特性阻礙藥物的傳遞，上調胰腺癌中低氧誘導因子(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)和促血管生成的VEGF-A蛋白表達可促進分泌的VEGF-A進入腫瘤微環境中[8]。血管生成及其潛在治療效益在胰腺癌中的重要性目前已在基礎和臨床研究中得到了探究。VEGF-A表達增高和微血管密度增加提示患者預后差。在胰腺癌小鼠模型中敲除VEGF-A的表達可減小腫瘤體積同時提高生存率。相關臨床試驗提示靶向治療抑制胰腺癌組織內血管生成可提高患者生存率。

三、免疫治療

2013年癌癥免疫療法被《Science》雜志稱為腫瘤治療年度突破。免疫療法可提高胰腺癌治療的療效，此后免疫治療和免疫調節受到越來越多的關注。胰腺癌的免疫治療在過去幾年內取得明顯進展，突顯出了良好的臨床效果[9]。胰腺癌的免疫治療策略包括應用免疫抑制劑、治療性疫苗和聯合免疫治療。疫苗可誘導產生能夠識別并殺滅胰腺癌細胞的特異性T細胞。然而腫瘤微環境屏障可抑制T細胞浸潤進而影響其功能發揮，相關機制有待進一步研究。腫瘤內異常功能T細胞(衰竭T細胞)可作為免疫失效標志細胞，用以描述胰腺癌中不同細胞的免疫抑制效應和分子通路。目前，免疫抑制劑聯合化療、放療或抗腫瘤疫苗治療胰腺癌已顯示出巨大的臨床療效。腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)在胰腺癌發生發展中起著重要的作用，TAMs的存在與胰腺癌進展及預后不良相關[10]。近年來TAMs靶向治療已成為一種治療胰腺癌的新策略，TAMs通過提高T細胞免疫應答，或可成為解決腫瘤細胞化療耐藥的新方法。此外，隨著更多胰腺特異性抗原被發現，免疫療法和聯合療法有希望提高胰腺癌的臨床療效。

四、新型治療靶點

標準的化療和放療對胰腺癌患者的預后沒有顯著的改善。在過去的幾十年里，胰腺癌的治療以化療為主，化療方案主要是吉西他濱和以吉西他濱為基礎的聯合治療，但效果不盡如人意。由于胰腺癌組織乏血供的特點，腫瘤微環境和細胞外基質包繞腫瘤細胞，阻斷化療藥物向癌組織輸送，進一步削弱了傳統化療療效。因此，尋找胰腺癌新型分子標志物和治療靶點，為進一步診斷和治療提供依據已迫在眉睫。分子標志物等位基因特異性失衡突變(mutant allele specific imbalance, MASI)和生物標志物在胰腺癌的進展和治療指導中具有一定的影響[11]。在許多癌癥中，MASI是預后不良的標志。MASI伴隨野生型等位基因的丟失可促進腫瘤的惡性增長。有證據表明，KRAS基因突變與胰腺癌轉移密切相關。另外，作為生物標志物，胰腺癌的不同生物特性可用于胰腺癌患者的分類，從而采取更加有效的個性化治療方案。作為提高早期診斷率的方法之一，分析胰腺癌相關可控和不可控危險因素也是必不可少的。通過大數據和人工智能分析制定針對高危人群的有效篩查和預防策略，有助于胰腺癌的預防和早期發現[12]。

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