陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥致門靜脈高壓癥1例報告

智一曉，龐夢圓，陶 禹，華 瑞

吉林大學第一醫院 肝膽胰內科，長春 130021

門靜脈高壓癥是指肝靜脈壓力梯度>10 mm Hg[1]。由于門靜脈壓力升高將導致腹腔臟器血管壓力升高，形成側支循環，極易發生并發癥，嚴重影響患者預后。門靜脈高壓癥大多由肝硬化引起，少數患者存在肝前性或肝后性因素。現報道1例由肝前性和肝后性因素共同導致的門靜脈高壓癥。

1 病例資料

患者男性，28歲，因“間斷鼻衄，PLT減少3個月”于2018年6月10日入本院就診。患者3個月前因反復鼻衄就診于當地醫院，查Hb 116 g/L，PLT 38×109/L，TBil 70.6 μmol/L，IBil 63.3 μmol/L，懷疑溶血性貧血，但未進一步查明病因。后因發熱、流涕、晨起尿色加深復查PLT下降至24×109/L，仍存在輕度貧血及膽紅素水平升高，于醫院抗感染治療后，體溫恢復正常，未能明確病因。患者既往體健，無肝炎、結核病史，無大量飲酒史，無長期用藥史，無毒物接觸史。入院查體：精神正常，心肺查體未見異常，無肝掌及蜘蛛痣，可見皮膚、鞏膜輕度黃染，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。輔助檢查：WBC 3.6×109/L，Hb 95 g/L，PLT 24×109/L，ALT 22.4 U/L，AST 56.5 U/L，TBil 30.7 μmol/L，IBil 24 μmol/L，血漿游離血紅蛋白163.9 mg/L，網織紅細胞百分比3.62%，乳酸脫氫酶 861 U/L，D-二聚體2922 μg/L。血清酸化溶血試驗及直接抗人球蛋白試驗均為陰性。凝血常規、葉酸、維生素B12、鐵代謝、銅藍蛋白、尿常規、同型半胱氨酸檢查均未見異常。甲、乙、丙、丁和戊型肝炎血清病毒標志物及自身免疫性肝病相關抗體系列均為陰性。腹部彩超示：肝實質彌漫性改變，門靜脈主干及左右支內血栓形成，主干及左右支完全栓塞，右支不完全栓塞，可疑肝靜脈栓塞；脾腫大，可疑脾靜脈閉塞。肝膽胰多排CT平掃+3期增強示：肝左、中、右靜脈未見強化，門靜脈左右支及主干內見充盈缺損，考慮血栓；門靜脈高壓伴側支循環開放；脾大；雙腎囊腫。全腹CT平掃+3期增強示：肝硬化、脾大、門靜脈高壓伴側支循環開放；門靜脈主干及左右支、肝左、肝中及肝右靜脈、下腔靜脈栓子形成。血管彩超示：門靜脈系統血栓形成(亞急性期)；肝右靜脈、肝中靜脈血栓形成(亞急性期)，管腔少許再通；肝左靜脈血栓形成后少許再通。骨髓涂片示：增生性貧血；巨核細胞成熟不良。骨髓活組織檢查示：紅系比例升高。

患者貧血、膽紅素升高且以IBil水平升高為主，尿色加深，游離血紅蛋白、網織紅細胞、乳酸脫氫酶均升高提示存在溶血，但多次血清酸化溶血試驗及直接抗人球蛋白試驗均為陰性。未完善血紅蛋白尿、含鐵血紅素尿檢查，不能明確溶血分類。門靜脈、肝靜脈、脾靜脈均有廣泛血栓形成，D-二聚體升高，同時存在布加綜合征、門靜脈血栓以及門靜脈高壓，但未見肝硬化改變。脾腫大可能由于脾靜脈及門靜脈血栓引起脾臟血流淤滯所致。PLT水平明顯降低且感染可導致再次降低，考慮同時存在脾功能亢進及骨髓生成成熟不良的巨核細胞因素。患者同時存在溶血、廣泛靜脈血栓、PLT水平降低及晨起尿色加深，但未見肝硬化改變，考慮為非腫瘤非肝硬化性血液系統疾病。據報道[1-2]，易發生廣泛血栓的因素主要包括：(1)后天獲得性因素，例如骨髓增殖性疾病、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)、抗磷脂綜合征、高同型半胱氨酸血癥；(2)先天遺傳因素，例如凝血因子Ⅴ G1691A基因突變、凝血因子Ⅱ G20210A基因突變、5, 10-亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因突變、遺傳性抗凝血酶蛋白C和蛋白S缺乏。綜上，考慮后天獲得性因素可能性較大，進一步完善檢查。

溶血檢查(PNH流式細胞術檢查)：紅細胞Ⅱ型缺失(部分缺失)3.58 %(0～10.00%)，紅細胞Ⅲ型缺失(完全缺失)10.18 %(0～10.00%)；粒細胞中CD24-Flaer-85.69%(0～0.10%)；單核細胞中CD14-Flaer-78.69%(0～0.10%)；PNH克隆：有。綜上，確診為PNH。據此推斷由于溶血導致貧血，紅細胞破壞后致廣泛血栓，使門靜脈、肝靜脈、脾靜脈內均有血栓形成，脾功能亢進或者骨髓造血功能低下導致PLT水平降低。給予輸血，補充造血原料葉酸、維生素B12、鐵劑，應用激素控制溶血，先后應用低分子肝素及利伐沙班抗凝治療。1個月后復查Hb、PLT水平較前升高，肝靜脈血栓可見再通。患者現長期應用小劑量激素、造血原料及抗凝藥物維持治療。

2 討論

門靜脈高壓癥最常見的病因有肝硬化、肝吸蟲和血栓性疾病，其中肝硬化約占90%[3]。其病因按組織結構分為肝前性、肝內性和肝后性因素。其中，肝前性因素為門靜脈閉塞性疾病，包括血栓、腫瘤、胰腺炎等，影像學表現為脾臟、腸系膜和(或)門靜脈血栓；肝內性因素主要指各種原因所致的肝硬化，主要表現為食管胃底靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進、肝性腦病等；肝后性因素多為右心衰竭、縮窄性心包炎、肝靜脈血栓等[4]。門靜脈高壓癥的肝前性、肝后性因素較為復雜，臨床診斷較為困難。本例患者同時存在肝前性、肝后性血栓因素，經排查后最終確診為PNH，是門靜脈、肝靜脈血栓的臨床罕見病因。

PNH是一種后天獲得性造血干細胞的磷脂酰肌醇聚糖-A(PIG-A)基因突變，導致糖基磷脂酰肌醇合成障礙，使細胞膜表面經由糖基磷脂酰肌醇錨連的蛋白缺乏，對補體敏感性異常升高引起的一種慢性血管內溶血病。臨床主要表現為貧血、血栓形成和造血功能障礙[5]。血管內溶血和出凝血系統關系密切，極易形成血栓，血栓發生率約是正常人群的4～14倍，有29%～44%的PNH患者至少存在1處血栓[6-7]。血栓是PNH最嚴重的并發癥，也是死亡的高危因素。在我國的PNH患者中約有40%發生血栓，其中發生布加綜合征約7.6%，發生門靜脈血栓約10%，較西方國家的發生率(39%～62%)低。血栓最常見的部位是腹腔(肝臟、門靜脈、脾臟或腸系膜)血管和大腦(海綿竇或矢狀竇)血管，伴有肝靜脈血栓形成(布加綜合征)，有超過1/3的血栓發生于肝靜脈或者下腔靜脈，10%血栓見于門靜脈。深靜脈血栓多發于下肢，動脈血栓多見于腦動脈和冠狀動脈[6-11]。

PNH患者唯一可能根治的方法是干細胞移植，但存在需多次干細胞移植以及移植后仍發生血栓的風險。其次是抗凝治療，主要應用香豆素衍生物、肝素、抗PLT聚集等藥物，但也存在再次發生血栓或復發新血栓的風險。此外，PNH患者(包括出現血栓的患者)還可行頸內靜脈肝內門體分流術，減輕門靜脈壓力。也可以選擇原位肝移植治療，但是可能出現血栓并發癥或再次出現布加綜合征。

血栓形成的機制復雜，可能與PLT活化、補體介導的血管內溶血、NO消耗過多而合成不足、纖溶系統受損、炎癥介質等因素相關，是多因素共同作用的結果[6]。血栓形成將導致門靜脈壓力反應性升高、脾腫大、脾功能亢進、PLT水平降低。本例患者由于PNH造成廣泛血栓，引起門靜脈高壓癥，提示自身免疫性溶血性疾病也可以導致肝前性門靜脈高壓癥。臨床上，針對同時存在溶血性貧血、血栓、門靜脈高壓癥患者，需仔細甄別，查找病因，應用血管造影、彩超、MRI等多種檢查手段明確血栓情況，注意排查PNH，以實現病因治療，改善預后。