膽管癌靶向治療的研究現狀

鄧海敏， 段華新

湖南師范大學附屬第一醫院/湖南省人民醫院 腫瘤科， 長沙 410000

膽管癌是指來源于膽管上皮的惡性腫瘤，且在韓國、日本等東亞國家發病率相對較高。依據不同的解剖學位置，膽管癌被劃分為肝內膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌[1]。因其發病時無突出臨床表現，確診時往往已至終末期，面臨治療手段不足、預后不佳、生存率低等問題[2]。目前最理想的治療方式仍是手術治療[3]。對于無法行手術切除的膽管癌患者，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南[4]推薦化療為一線治療方案，但進展后尚缺乏后續規范化的治療方案。隨著下一代基因測序技術的發展及一些新興靶點的發掘，靶向治療逐漸成為膽管癌治療的熱點。

1 肝內膽管癌的分子突變和靶向治療

1.1 成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR) FGFR包括四種受體亞型(FGFR1、2、3、4)，在人體不同器官分布各有差異。FGFR1主要分布在乳腺癌、肺癌，FGFR2主要分布在肝癌，FGFR3主要分布在尿路上皮癌[5]。在肝內膽管癌中，主要表現為FGFR2基因融合，而在肝門和遠端膽管癌中卻罕見[6]。

BGJ398是選擇性的小分子FGFR酪氨酸激酶抑制劑，其治療一線化療后疾病進展且伴有FGFR突變的膽管癌患者的Ⅱ期臨床研究[7]顯示，疾病控制率(DCR)為75.4%，客觀緩解率(ORR)為14.8%，療效可觀，不良反應可控。且正在開展的BGJ398對比一線化療FGFR2基因融合的晚期膽管癌的Ⅲ期臨床試驗，結果值得期待。眾所周知，靶向治療后易出現耐藥等問題，克服FGFR耐藥的相關方案目前正在研究中。TAS-120是一種已進入Ⅰ期臨床研究階段的FGFR抑制劑[8]。Krook等[9]報道了1例FGFR2改變的轉移性膽管癌患者，經BGJ398治療后出現疾病進展，發現FGFR2 p.E565A突變的細胞中出現PI3K/AKT/mTOR信號通路的上調，并提出FGFR和mTOR抑制劑的聯合治療方式解決FGFR抑制劑耐藥問題，為攻克靶向藥物耐藥難題提供了新穎且可行的方案。

Pemigatinib為FGFR非選擇性的小分子抑制劑，用于二線治療FGFR2融合膽管癌，DCR為82%，完全緩解率為2.8%[10]，目前美國食品藥品監督管理局已加速批準pemigatinib在國外上市，希望能夠造福更多的膽管癌患者。

研究面臨的問題：尋找更多的方法克服FGFR的耐藥性，如通過轉化治療(化療先殺滅一部分耐藥細胞，再繼續治療)。

1.2 異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH) IDH1和IDH2突變經常發生在各種癌癥中[11]。IDH1/IDH2突變促使2-羥基戊二酸水平升高、引發表觀遺傳學變化及基因的表達，繼而導致腫瘤形成[12]。IDH突變在肝內膽管癌中更加頻繁[13]。

一種IDH口服抑制劑對IDH1有效率略高于IDH2[14]。Ivosidenib對比安慰劑治療一線化療失敗的晚期且存在IDH1突變的膽管癌Ⅲ期臨床試驗[15]結果顯示，實驗組無進展生存期(PFS)2.7個月，延長總生存期(OS)至10.8個月，降低了63%疾病進展或死亡風險，療效明顯優于安慰劑組。期待IDH突變的靶向藥物能夠盡快應用于臨床，改善膽管癌不盡人意的預后。

研究面臨的問題:IDH抑制劑——Ivosidenib已經取得了相對比較可觀的療效，期待盡快加速藥物的批準和上市，造福更多的膽管癌患者。

1.3 血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR) 在53.8%的肝內膽管癌中被發現存在VEGF突變，且與預后不良相關[16]。阿帕替尼作為一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管的生長，發揮抗腫瘤效應。阿帕替尼已成功應用于包括非小細胞肺癌、胰腺癌、結腸癌等在內的多種腫瘤[17-19]。VEGF與VEGFR-2結合后激活MAPK、PI3K、PKC等多條下游信號通路，促進腫瘤細胞存活。阿帕替尼可以通過競爭VEGFR-2的ATP結合位點阻斷VEGFR-2介導的信號通路從而抑制腫瘤細胞的生長，成為肝內膽管癌的潛在靶向藥物[20]。1例經過一線化療失敗后的肝內膽管癌患者，經過口服阿帕替尼后達到6個月的PFS[21]。Cediranib是另一款VEGFR抑制劑，與安慰劑相比，并未改善晚期膽管癌患者的PFS(8.0個月 vs 7.4個月，P=0.72)[22]。同樣，抗VEGF抗體貝伐珠單抗聯合化療(吉西他濱+卡培他濱)也未能顯示出臨床獲益[23]。

研究面臨的問題：抗腫瘤血管生成的靶向藥物在肝內膽管癌中的療效尚無定論，需要進一步探索。

1.4 BRAF BRAF基因突變基本上不存于在肝外膽管癌中，但在肝內膽管癌中存在3.3%的突變[24]。BRAF抑制劑已在黑色素瘤、非小細胞癌等腫瘤中顯示出巨大的臨床獲益[25-26]。Silkin等[27]發表了1例攜帶BRAFV60突變的肝內膽管癌患者在vemurafenib(BRAF V600突變激酶的特異性抑制劑)、panitumumab和伊立替康治療后達到完全臨床反應的病例。目前，對BRAF突變的膽管癌研究較少，正在開展的臨床試驗有NCT02428712、NCT20122231。

研究面臨的問題：BRAF抑制劑目前多是個案報道，需要開展大樣本的臨床試驗加以證實。

1.5 多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑 舒尼替尼為一種能夠抑制PDGFR、VEGFR等靶點的小分子抑制劑，已在腎臟惡性腫瘤、胃腸道間質瘤等腫瘤中成功應用[28-29]。1例肝內膽管癌女性患者手術治療后出現骨轉移，經過2種一線二線化療后PFS不超過3個月，通過測序發現該患者體內存在VHL基因突變，后選擇舒尼替尼治療，2個月后評估病灶為疾病穩定，最終患者在服用舒尼替尼后存活了9個月[30]。發生骨轉移的膽管癌患者中位OS一般不超過4個月，而該患者的OS顯著高于一般患者，預后改善明顯。

研究面臨的問題：完善膽管癌的基因圖譜，明確膽管癌致病過程中特定的靶點，篩選出多靶點的藥物，針對性的開展相關藥物研究。

2 肝門膽管癌和遠端膽管癌的分子突變與靶向治療

對肝門部膽管癌和遠端膽管癌的基因圖譜分析顯示，絕大部分的基因突變是一致的。本文將二者一并闡述，統稱肝外膽管癌。

2.1 HER-2 ERBB受體酪氨酸激酶家族包含4種細胞表面受體：ERBB1/EGFR、ERBB2/HER-2、ERBB3和ERBB4，在細胞分化、調控等過程中發揮舉足輕重的作用[31]。HER-2突變主要見于肝外膽管癌[32-33]。最常見的ERBB2突變是(V777L和pM774delinsMA)[34]。Nam等[35]發現通過進行膽管癌細胞系及小鼠模型的臨床前實驗，針對該靶點的藥物曲妥珠單抗顯示出了良好的抗腫瘤作用，表明HER-2可能是一個潛在的靶點。帕妥珠單抗同樣作為該靶點的抑制劑，通過抑制細胞增殖顯示出了較強的抗腫瘤活性[36]。

研究面臨的問題：目前，HER-2基因抑制劑在膽囊癌患者中的效果稍佳，在膽管癌患者中報道較少，主要是臨床前的數據，相應的臨床藥物研究暫缺乏。

2.2 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)

EGFR作為ERBB受體酪氨酸激酶家族另外一種細胞表面受體，同樣在肝外膽管癌中的突變率高于肝內膽管癌[24]。厄洛替尼主要通過抑制EGFR信號通路來抑制腫瘤生長。Lee等[37]對比化療聯合厄洛替尼與單純化療治療晚期膽道癌的效果，結果顯示，聯合組ORR明顯高于單純化療組(30.1% vs 16.0%，P=0.005)，但2組患者的中位OS相同(9.5個月)，因該研究沒有評估EGFR的表達且無亞組分析，所以結果缺乏一定的客觀性。一項Meta分析[38]評估在晚期膽管癌中以吉西他濱為基礎的一線化療加入EGFR單克隆抗體的結果顯示，在OS、PFS和ORR方面均無統計學意義，且聯合治療顯著增加了血液和皮膚等不良反應。不同的是，由韓國學者[39]報道的將吉西他濱通過局部給藥的方式注射小鼠體內，觀察到可以促進EGFR降解，從而抑制膽管癌的生長。吉西他濱+EGFR協同作用模式對今后膽管癌治療研究帶來了新的啟發。

研究面臨的問題:(1)如何減輕治療的副作用。嚴重的血液學毒性，如中性粒細胞減少、皮疹等不良反應。(2)根據現有的研究， EGFR抑制劑聯合化療對比單藥靶向治療的療效和安全性尚無統一結論，需要開展更多的臨床研究加以證實。

2.3 絲裂原活化的細胞外信號調節激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK) MEK是細胞信號通路中的關鍵物質，并參與腫瘤細胞生長。相比肝內膽管癌，肝外膽管癌表達更高[32]。Selumetinib為MEK1/2抑制劑，ABC-04研究[40]證實，Selumetinib聯合吉西他濱和順鉑治療晚期膽道癌PFS為6.4個月，不良反應可耐受。Binimetinib作為一種強效的、高選擇性的MEK1/2抑制劑，聯合卡培他濱二、三線治療一線化療失敗的膽管癌患者，DCR高達76.5%，ORR為20.6%[41]。這些令人鼓舞的臨床研究結果為MEK抑制劑在膽管癌中的進一步探索提供了強有力的證據。

研究面臨的問題：MEK抑制劑目前主要是在二、三線的臨床研究，期待能夠早日實現開展治療膽管癌的一線臨床研究。

2.4 腫瘤蛋白53(tumor protein 53, TP53)突變及抑制劑 TP53為一種常見的抑癌基因，其突變多發于泰國血吸蟲感染的膽管癌中[42]，且好發于肝外膽管癌[32]。雙微體2基因(murine doubleminute 2, MDM2)是p53蛋白的負反饋調節劑，當兩者結合時p53蛋白會被消耗，導致抗腫瘤作用被削弱。Idasanutlin是一種口服MDM2拮抗劑，目前正在Ⅰ～Ⅲ期研究中開發，用于治療實體和血液系統惡性腫瘤[43]。

研究面臨的問題:現仍缺乏TP53抑制劑在膽管癌中的臨床藥物研究，希望后續開展臨床試驗造福更多的患者。

3 小結與展望

近數十年來，對膽管癌的治療研究一直未見確切療效，隨著下一代分子測序技術發展及一些新興靶點的挖掘，使得膽管癌基因圖譜得以進一步完善，Pemigatinib開啟了膽管癌靶向治療的新時代，該藥于今年5月底在美國正式上市，其他靶向藥物如Ivosidenib也取得了令人可觀的療效。少許靶向藥物已經取得了突破性的進展，但針對其他靶點(VEGFR、MEK等)的抑制劑，目前大多是個案報答，或局限于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(詳見表1)，需要大樣本多中心的臨床數據加以證實，且同時需要解決耐藥、不良反應等問題。總之，隨著精準醫學和個性化治療的深入開展，靶向治療有望成為膽管癌治療新的突破點。

表1 膽管癌相關藥物臨床試驗

作者貢獻說明：鄧海敏負責查閱文獻，收集資料，撰寫論文；段華新負責修改論文及定稿。