初發(fā)急性胰腺炎后新發(fā)糖尿病的危險因素評估

劉 慧， 李賢秋， 羅 剛， 唐世孝

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 四川 瀘州 646000

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是由多種病因引起的胰酶激活、胰腺組織自身消化，以胰腺局部炎癥反應(yīng)為特征的伴或不伴有其他器官功能改變的疾病，是多數(shù)國家胃腸道疾病入院的主要原因[1-3]。其常見病因包括膽道疾病、高脂血癥、酒精、藥物等。近年來，繼發(fā)于急性胰腺炎(AP)的胰腺內(nèi)分泌功能不全或糖尿病被陸續(xù)報道[4-5]，即由于胰腺外分泌實質(zhì)的喪失或破壞而引起的糖尿病[6-8]，世界衛(wèi)生組織將其定義為AP后糖尿病(post-acute pancreatitis diabetes mellitus,PPDM-A)[6]。目前PPDM-A診斷尚未達(dá)成共識，常被誤診為2型糖尿病[9]。相關(guān)研究[4,7-10]報道西方人群PPDM-A患者占糖尿病患者的5%～10%。國內(nèi)對于PPDM-A發(fā)病率缺乏大樣本流行病學(xué)研究。本研究旨在探究PPDM-A的相關(guān)危險因素，幫助臨床醫(yī)師識別有PPDM-A高危風(fēng)險的AP患者，為制訂預(yù)防或延緩PPDM-A的發(fā)生發(fā)展的臨床策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2013年6月-2020年1月收治的首發(fā)AP患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；(3)首發(fā)AP后新診斷為糖尿病患者間隔>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有糖尿病病史；(2)既往有胰腺炎病史；(3)年齡<18歲；(4)有慢性胰腺炎或腫瘤，慢性疾病，免疫缺陷疾病等；(5)首診胰腺炎后3個月內(nèi)出現(xiàn)的應(yīng)激性血糖升高；(6)隨訪資料或臨床資料不全。最終納入PPDM-A患者共95例，采用Rand函數(shù)以2∶1比例隨機(jī)抽取同一時間段的首發(fā)AP后非PPDM-A患者190例作為對照組。所有入組患者的隨訪時間以首次發(fā)生AP后3個月為最短間隔，隨訪時間至2020年6月截止，通過門診復(fù)診、電話隨訪的方式，根據(jù)患者是否出現(xiàn)糖尿病臨床癥狀，空腹血糖、糖化血紅蛋白或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)結(jié)果來診斷PPDM-A。

1.2 相關(guān)定義 AP:具有以下3項中的2項可診斷為AP，①腹痛；②血清淀粉酶和/或脂肪酶大于正常值上限的3倍；③腹部影像的特征性表現(xiàn)。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)、重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。主要病因為：(1)膽源性；(2)高脂血癥；(3)酒精性；(4)其他。

PPDM-A：既往無糖尿病基礎(chǔ)，在首發(fā)AP至少3個月后診斷為糖尿病，即符合以下4項中的1項：(1)典型糖尿病癥狀并隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L；(3)OGTT后2 h PG>11.1mmol/L;(4)糖化血紅蛋白≥6.5%。

CTSI評分：參照文獻(xiàn)所述評分標(biāo)準(zhǔn)[12]，根據(jù)CT影像，由胰腺形態(tài)(0～4分)、胰腺壞死面積(0～4分)及胰腺外并發(fā)癥(0～2分)三部分組成，分別計算各部分分?jǐn)?shù)，CTSI評分由三者相加所得。

1.3 觀察指標(biāo) 患者基線資料包括：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病家族史、高血壓、脂肪肝、高尿酸血癥、BMI；臨床資料包括：病因?qū)W、血常規(guī)、生化；并發(fā)癥：全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、急性胰周液體聚集(acute peripancreatic fluid accumulation,APFC)、急性胰周壞死物聚集(acute necrotic collection,ANC)。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員審批,批號：KY2020127。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料的比較 兩組患者BMI、體質(zhì)量、飲酒史、高尿酸血癥、脂肪肝比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；兩組間年齡和男性、吸煙史、糖尿病家族史、高血壓的比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 兩組臨床資料的比較 兩組不同病因(膽源性、高脂血癥性、酒精性AP)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PPDM-A組TG、血糖(Glu)、WBC、CRP水平和入院Glu>11.1 mmol/L比例均高于非PPDM-A組患者(P值均<0.05)；兩組間Ca+、血淀粉酶、血脂肪酶水平均無明顯差異(P值均>0.05)。PPDM-A組患者ANC、APFC發(fā)生率、AP多次發(fā)生比例、CTSI評分>4比例均高于非PPDM-A組(P值均<0.05)，兩組間發(fā)生SIRS的比例和疾病嚴(yán)重程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者臨床資料比較

2.3 PPDM-A相關(guān)危險的多因素分析 將基線資料和臨床資料比較中有意義的指標(biāo)納入多因素分析，相關(guān)變量的賦值見(表3)。與膽源性AP患者相比，酒精性AP發(fā)生PPDM-A的結(jié)局是其5.868倍(95%CI: 1.607～21.418，P=0.007)，高脂血癥性AP發(fā)生PPDM-A的結(jié)局是其3.312倍(95%CI: 1.593～6.887，P=0.001)；超重及肥胖患者發(fā)生PPDM-A的結(jié)局分別是正常體質(zhì)量患者的3.694倍(95%CI: 1.575～8.667，P=0.003)、5.964倍(95%CI:2.516～14.139，P<0.001)。AP多次發(fā)生、入院Glu>11.1 mmol/L、CTSI評分>4、WBC是導(dǎo)致患者出現(xiàn)PPDM-A的獨立危險因素(表4)。對PPDM-A相關(guān)危險因素進(jìn)行森林圖繪制見圖1。

表3 相關(guān)變量賦值表

3 討論

國際最新數(shù)據(jù)[13]表明，全世界患糖尿病的人數(shù)已達(dá)4.51億人，是導(dǎo)致人類死亡的第四大原因，其發(fā)病隱匿，并發(fā)癥多，死亡率和致殘率高，是個人與社會的巨大負(fù)擔(dān)。胰源性糖尿病(3c型糖尿病)與胰腺外分泌部的良性和惡性疾病有關(guān)，包括急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、胰腺創(chuàng)傷或手術(shù)胰腺發(fā)育不全等[14]，是繼發(fā)性糖尿病的一種形式[15]。AP是世界范圍內(nèi)最常見的外分泌胰腺疾病，我國尚無全國性AP總體發(fā)病率報道，而在美國等地區(qū)發(fā)病率高達(dá)58.20/10萬人年[16]。PPDM-A是外分泌胰腺糖尿病的最大貢獻(xiàn)者[17]。

近期的相關(guān)研究[18-19]表明，近40%的正常患者在首次AP發(fā)作后出現(xiàn)糖尿病前期或糖尿病，PPDM-A的患病率高于成人發(fā)病的T1DM，且較T2DM更容易出現(xiàn)血糖控制不良[20]。 AP后新診斷糖尿病的發(fā)生風(fēng)險比一般人群高2倍以上[21]。最近一項回顧性研究[22]發(fā)現(xiàn)在初發(fā)AP后高達(dá)23%的患者新發(fā)糖尿病，甚至發(fā)病超過5年的108例PPDM-A患者中仍有27例需要持續(xù)使用胰島素治療。多項研究[19-20,23-24]指出，酒精性AP、AP多次發(fā)生、男性和年齡≥65歲均與AP后糖尿病有關(guān)，而AP嚴(yán)重程度、Charlson共病指數(shù)和PPDM-A無關(guān)。非壞死性胰腺炎患者或MAP患者也有發(fā)生PPDM-A的高風(fēng)險[19]。此外，有研究[25]提出戒煙和減少腹部脂肪可降低PPDM-A的發(fā)生風(fēng)險。在本研究中同樣發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AP多次發(fā)生、酒精性AP、高脂血癥性AP、入院Glu>11.1 mmol/L、BMI達(dá)到超重或肥胖均是發(fā)生PPDM-A的獨立危險因素。這些簡捷的參考指標(biāo)將有助于識別可能發(fā)生PPDM-A的患者，從一開始就采取相應(yīng)的措施，如減重，戒酒，使用降脂降糖藥物等，可以降低AP患者發(fā)生PPDM-A的風(fēng)險。

表4 PPDM-A多因素回歸分析

在外分泌胰腺糖尿病中，由于胰腺炎癥后的B淋巴細(xì)胞數(shù)量減少或功能障礙導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生減少[26-27]；同時胰腺多肽可上調(diào)肝臟中胰島素受體的表達(dá)，其丟失可導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗[28]。目前PPDM-A的發(fā)病機(jī)制尚不明確，全身或胰腺局部持續(xù)的低度炎癥[29-31]，胰腺-腸-腦軸功能障礙[32-34]，脂肪組織脂解[35-37]和胰島素抵抗都與之相關(guān)[38-39]。總之，代謝異常是胰腺炎的最重要和常見后遺癥，胰腺炎對代謝紊亂發(fā)展的影響越來越多，包括應(yīng)激性血糖升高、持續(xù)的糖耐量受損、外分泌胰腺功能不全和骨代謝改變等[40-42]。而在胰腺疾病后發(fā)展的糖尿病(3c型糖尿病)與血糖控制不良在臨床中往往被忽視，以及很少被正確認(rèn)識為PPDM-A。

綜上所述，建議對無論嚴(yán)重程度如何的AP患者進(jìn)行長期隨訪，對已知的AP高風(fēng)險群體進(jìn)行更密切的監(jiān)測和選擇性篩查，從而通過減輕相關(guān)危險因素達(dá)到預(yù)防或延緩糖尿病發(fā)病的策略。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：羅剛負(fù)責(zé)課題設(shè)計，擬定寫作思路；劉慧、李賢秋參與收集數(shù)據(jù),資料分析,撰寫論文;唐世孝負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。