人工智能在多種肝臟和胰腺疾病診斷中的作用

龔 航， 黃 忠， 劉先麗

1 自貢市第一人民醫院 消化內科， 四川 自貢 643000； 2 自貢市中醫醫院 超聲科， 四川 自貢 643000

自2010年以來，人工智能(artificial intelligence, AI)已經在醫學領域取得了實質性的進展。AI也越來越多的應用于肝、胰疾病和食管靜脈曲張的診斷研究。相較于影像學及臨床醫生，影像組學、臨床血液檢驗借助計算機的幫助，可以挖掘出大量人眼所難以識別的特征，以提高疾病診斷準確率。本文就AI在肝、胰疾病及食管靜脈曲張的血液學數據及影像組學診斷中的研究進展作一綜述。

1 AI概念

AI通常是指模仿人類認知功能(如學習和解決問題)的計算機程序。AI的概念范疇包括機器學習(machine learning, ML)和深度學習(deep learning, DL)[1]。ML涉及計算機科學和統計學領域，主要指電腦機器執行模型的重復迭代，以逐步提高完成特定任務的效率。ML方法大致分為有監督學習和無監督學習。當機器對組的數量及其重要性沒有先驗知識時，就會出現根據共性來識別組中數據的無監督學習，而事先給定包含成對輸入-輸出的訓練數據時，就會產生對未知數據有分類能力的監督學習[1]。DL是ML中的一個新領域，通過建立以及模擬人腦分析學習的神經網絡，從而模仿人腦的機制來解釋數據(如圖象、聲音、文本)。DL是一類模式分析方法的統稱，主要包括卷積神經網絡(convolutional neural network, CNN)、深度置信網絡、循環神經網絡等在內的多種深度神經網絡，部分網絡已經應用到肝、胰疾病及食管靜脈曲張的多模態影像智能診斷領域中，并取得了突破性進展[2]。

2 AI與胰腺疾病

臨床上，考慮腫瘤改變的胰腺局灶性病變患者中近四分之一需要行超聲內鏡(EUS)檢查，但胰腺腫瘤和炎癥通常有相似的EUS圖像，即使是有經驗的內窺鏡醫師也會出現誤診或漏診[3]。EUS引導下細針穿刺吸取活檢術(endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration， EUS-FNA)的檢測和診斷主要基于EUS圖像的感興趣區域，從而導致其穿刺病理結果有非常高的假陰性率。EUS是由像素組成的二維數字圖像，而像素是數字圖像的基本有限元元素，像素的排列反映了EUS圖像的組織結構。眾所周知，病理狀態(如炎癥和腫瘤)常改變病灶組織結構，而數字圖像分析作為計算機輔助診斷技術的一種，可根據EUS圖像中像素的排列情況計算相關的數學和統計參數，達到有效鑒別胰腺炎癥和腫瘤的作用[4]。

Das等[5]根據不同胰腺病理類型將EUS圖像分為正常胰腺組、慢性胰腺炎組、胰腺癌組，利用數字圖像分析建立人工神經網絡(artificial neural network, ANN)模型，其識別胰腺癌的靈敏度/特異度/受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別達到93.0%/92.0%/0.93，同時該模型對正常胰腺和慢性胰腺炎的辨識度也極高(靈敏度、特異度及準確度均高達100%)。Zhu等[6]分別對262例胰腺癌和126例慢性胰腺炎患者的EUS圖像進行分析，從105個候選特征中選出16個，利用支持向量機(support vector machine, SVM)模型發現其識別胰腺癌的敏感度/特異度/準確度分別達到91.6%/95.0%/94.2%，結果表明SVM模型在胰腺癌診斷中表現出較高的效能。Ozkan等[7]應用基于年齡分類的多層感知器(multilayered perceptron, MLP)模型，對332張EUS圖像(202例胰腺癌患者、130例非胰腺癌患者)進行分析，該模型診斷胰腺癌的靈敏度/特異度/準確度分別達到83.3%/93.3%/87.5%，結果表明基于年齡分類的MLP模型對胰腺癌的診斷價值優于無年齡分類。Sǎftoiu等[8]利用MLP模型將實時EUS彈性成像中色調直方圖數據計算為彈性成像幀數，以達到區分良惡性的效果，其將慢性胰腺炎和胰腺癌患者區分的靈敏度/特異度/準確度分別達到87.6%/82.9%/84.3%，提示MLP模型基于EUS或實時EUS彈性成像均在胰腺癌的診斷中有一定效能。另有學者[9]對167例經病理診斷為慢性胰腺炎或胰腺癌的患者展開研究，發現在諧波造影增強EUS基礎上建立的ANN模型鑒別胰腺癌的靈敏度/特異度/準確度高達94.64%/94.44%/94.6%，分別比單一諧波造影增強EUS的靈敏度、特異度提高了7.14%、1.72%。另有研究[10]基于血清腫瘤標志物(CA19-9、CA125、CEA)建立ANN模型，其診斷胰腺癌的AUC高達0.91，提示ANN模型結合血清腫瘤標志物在預測胰腺癌方面有較好的臨床價值。

此外，也有基于CT、MRI方面的AI研究。Liu等[11]探討了基于CNN深度學習的增強CT圖像模型對胰腺癌鑒別診斷的價值，AI模型自動處理一張CT圖像僅需0.2 s，鑒別胰腺癌AUC高達0.96，提示基于CNN的AI模型是一種有效、客觀、高精度的胰腺癌診斷方法。Li等[12]建立的基于PET/CT圖像的胰腺癌計算機輔助診斷技術，SVM-隨機森林(random forest, RF)聯合傳統模型雙閾值-主成分分析(dual threshold principal component analysis， DT-PCA)鑒別胰腺癌的靈敏度/特異度/準確度高達95.2%/97.5%/96.5%，結果提示SVM-RF模型成功地融合了SVM和RF的優勢，并能聯合DT-PCA、Relief、Lasso等傳統模型達到不俗的預測效果，其中SVM-RF聯合DT-PCA模型在各項評估中表現最佳。Gao等[13]基于T1加權對比增強MRI結合CNN深度學習模型預測外部驗證組中胰腺癌的AUC達0.90，表明基于CNN深度學習的MRI增強圖像對胰腺癌的預測價值有一定的應用前景(表1)。

3 AI與肝臟疾病

3.1 肝纖維化 肝纖維化是許多肝臟疾病尤其是慢性肝病的一個共同病理基礎。慢性肝纖維化程度的評估是判斷病情、早期干預治療和隨訪療效的關鍵環節。目前肝活檢一直作為肝纖維化診斷的金標準[14]。然而，肝活檢本身存在著給患者帶來風險傷害、取樣誤差、醫療資源的浪費以及缺乏動態監測等問題，限制了其在臨床上的應用。近年來，肝纖維化的影像學診斷技術(如瞬時彈性成像、磁共振彈性成像)成為研究熱點，相較于血清標志物具有準確度高、無創性、無輻射等優點，但仍然不能替代肝活檢。隨著信息化時代的到來，AI也越來越多的應用于肝纖維化的診斷研究，AI結合影像學和血液學檢查有望作為診斷肝纖維化的非侵入性技術。

對于肝纖維化的診斷，其中不乏臨床血液學方面的AI研究。Piscaglia等[15]使用ANN模型結合臨床血液學數據對肝活檢證實的慢性丙型肝炎(CHC)肝移植受者(訓練組：414例，驗證組：96例)展開研究，其診斷進展期肝纖維化(≥F3)的靈敏度/特異度/AUC分別達到100%/79.5%/0.93，較單一的臨床數據logit模型靈敏度、AUC分別提高了13%、0.09(P<0.05)。Hashem等[16]分別運用粒子群分類器(particle swarm optimization, PSO)、交替決策樹(alternating decision tree, ADT)、多元線性回歸(multi-linear regression, MReg)、遺傳分類器(genetic algorithm, GA)結合血液學指標(年齡、AST、Alb及ALT)對39 567例經肝臟病理證實的CHC肝纖維化患者展開研究，結果證實4種AI分類器診斷進展期肝纖維化的靈敏度/特異度/準確度分別達到70.4%/65.6%/66.4%、7.0%/99.0%/84.4%、69.0%/69.1%/69.1%、68.9%/69.7%/69.6%，表明AI分類器可以作為預測HCV進展期肝纖維化的替代方法。Wang等[17]運用ANN模型結合血液標志物對經肝臟病理證實的慢性乙型肝炎(CHB)肝纖維化患者(訓練組：226例，測試組：116例)進行分析，模型診斷顯著肝纖維化(≥F2)的靈敏度/特異度/AUC分別達到83.3%/85.0%/0.92，使需要肝活檢的患者減少47.4%。Wei等[18]運用梯度提升(gradient boosting, GB)模型結合臨床數據對CHB肝纖維化患者進行分析，發現GB模型診斷進展期肝纖維化、肝硬化的靈敏度/特異度/AUC分別達到84.0%/85.0%/0.92、78.0%/85.0%/0.87，GB模型對CHB肝纖維化的診斷效能顯著優于FIB-4。Raoufy等[19]發現ANN模型結合臨床數據診斷CHB肝硬化的靈敏度/特異度/準確度分別達到87.5%/92.0%/91.4%，表明僅基于常規的臨床實驗室數據，ANN模型診斷CHB肝硬化的效能可能優于GB模型。

表1 AI在胰腺癌診斷中的應用

此外，也有基于影像組學方面的AI研究。Chen等[20]分別運用SVM、樸素貝葉斯(Na?ve Bayes, NB)、RF及k最近鄰分類器(k-nearest neighbor, KNN)結合實時組織彈性成像對513例CHB肝纖維化患者(經肝臟病理證實)的研究表明，4種AI分類器診斷輕度肝纖維化(≥F1)的靈敏度/特異度/準確度分別達到93.0%/46.3%/81.5%、79.7%/82.5%/80.4%、89.4%/65.0%/82.9%、89.3%/61.2%/82.1%，結果證實4種AI分類器明顯優于傳統的肝纖維化指數方法，其中RF分類器診斷準確度最高，提示復雜的AI方法可以成為評估肝纖維化分級的有力工具，并顯示出較好的臨床應用前景。Wang等[21]在剪切波彈性成像(Shear wave elastography, SWE)的基礎上建立CNN模型，采用了新的命名為深度學習的放射組學彈性成像(deep learning radiomics of elastography, DLRE)，其診斷CHB顯著肝纖維化、進展期肝纖維化、肝硬化的靈敏度/特異度/AUC分別達到69.1%/90.9%/0.85、90.4%/98.3%/0.98、96.9%/88.0%/0.97，DLRE診斷準確性顯著優于SWE、APRI及FIB-4。Yasaka等[22]采用釓塞酸二鈉增強MRI檢查結合CNN深度學習模型對肝纖維化患者開展研究，其預測顯著肝纖維化、進展期肝纖維化、肝硬化的靈敏度/特異度/AUC分別達到84.0%/65.0%/0.85、78.0%/74.0%/0.84、76.0%/76.0%/0.84，提示CNN模型在肝纖維化分期中表現出較高的診斷效能。Yasaka等[23]也探討了基于CNN深度學習的增強CT圖像模型評估肝纖維化分期的價值，其預測顯著肝纖維化、進展期肝纖維化、肝硬化的靈敏度/特異度/AUC分別達到76.0%/68.0%/0.73、75.0%/65.0%/0.76、75.0%/57.0%/0.74，表明基于CT圖像的CNN深度學習模型對肝纖維化分期的價值尚不能令人滿意。同樣，基于FibroScan和TNFα的基礎上建立決策樹(decision trees, DT)模型對酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)肝硬化也有一定的診斷效能[24]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)現已取代慢性乙型肝炎，成為我國第一大慢性肝病。日前，國際專家組已在頂級期刊Gastroenterology和JournalofHepatology發表聲明，提出以“代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)”取代現有命名(NAFLD)[25-26]。大量證據顯示，MAFLD的診斷應該基于代謝功能障礙的存在，而不是以“排除性”的方式，并且MAFLD可以與其他肝病共存(如病毒性肝炎、酒精性肝病等)。其次，關于酒精攝入量的安全閾值仍然存在爭議，原命名中“非酒精性”混淆術語應該被替換。另外，代謝相關脂肪性肝病應被認為與其他慢性肝病相似，而不應簡單分為NASH和非NASH兩類，纖維化才是不良結局的主要決定因素。基于這些原因，更新疾病命名有助于進一步描述和細化疾病分型，從而優化臨床實踐，提高臨床診治效率[27]。研究表明，將AI技術應用于MAFLD的研究將有助于疾病的精確分類和預后判斷，為臨床決策提供參考。Sowa等[28]運用RF、KNN模型結合臨床血液學參數診斷NAFLD顯著肝纖維化的靈敏度/特異度/準確度分別達到60.0%/77.0%/79.0%、30.8%/91.3%/79.0%，但SVM、DT模型在血液學參數的基礎上無法準確預測MAFLD肝纖維化(表2)。此外，AI還可應用于MAFLD和ALD之間、MAFLD和健康對照組之間、MAFLD和MASH之間的鑒別診斷[28-30]。

3.2 食管靜脈曲張(esophageal varices, EV) EV是肝硬化的一種潛在致死性臨床表現。肝硬化患者發生EV的終生患病率為60%～80%，而急性EV出血導致的病死率為15%～55%[31]。目前所有肝硬化患者均推薦胃鏡篩查，然而接受篩查的患者中代償性肝硬化(無EV或輕度EV)占較大比例，這類患者無需靜脈曲張治療，卻有暴露于鎮靜藥物、操作相關并發癥的風險(藥物清除率下降、凝血障礙等原因)。近年來血小板計數與脾臟直徑比值、Baveno VI標準(涉及肝臟瞬時彈性成像)對EV的預測有一定的臨床價值，由于部分醫療機構影像報告中不包含脾臟直徑，以及肝臟瞬時彈性成像尚未廣泛普及，因此限制了在臨床上的應用。

目前AI在預測EV方面具有重要價值，Hong等[32]運用MLP模型結合臨床數據(PLT、脾臟寬度和門靜脈直徑)對197例CHB肝硬化展開研究，其預測EV的靈敏度/特異度/準確度分別達到93.8%/71.7%/87.8%，表明MLP模型可用于預測CHB肝硬化患者EV的發生。Dong等[33]運用RF模型對238例接受胃鏡篩查的肝硬化患者，通過分析與EV相關的臨床數據，并采用了新的命名為EVendo的評分法，其識別EV、需治療的靜脈曲張(varices needing treatment, VNT)的靈敏度/特異度/AUC分別達到92.3%/65.9%/0.82、100.0%/49.3%/0.75，可使30.5%的患者免于胃鏡檢查(僅2.8%的VNT患者有錯誤分類風險)，因此根據該新評分系統可以幫助低風險的VNT患者避免不必要的胃鏡檢查。目前關于人工智能在食管靜脈曲張診斷的研究較少，未來還需要進一步深入研究。

4 結語

綜上所述，在肝臟疾病方面，AI可以預測患者肝纖維化風險，使部分低風險患者避免肝活檢；可以幫助低風險的VNT患者避免不必要的胃鏡檢查。在胰腺疾病方面，AI相較于傳統的EUS、EUS-FNA可提高對胰腺癌的診斷準確性。此外，AI對于疾病嚴重程度的回歸分析及患者預后情況評估的生存分析等方面均有涉及。但AI技術仍有需要改進的地方，目前缺乏用于醫學影像數據分析的ML高質量數據集，大多數用于開發ML算法的依據來源于臨床前研究，尚未廣泛用于臨床實踐，并且各研究所采用的算法層出不窮，尚無研究證明何種算法最適合于此類研究。盡管AI技術可以做出準確預測，但AI不可能完全取代醫務工作者，醫務工作者最終將結合AI和患者主觀意愿、實際情況、倫理等做出合適決策。

作者貢獻聲明：龔航負責課題設計，資料分析，撰寫論文；黃忠參與臨床資料收集，修改論文；劉先麗負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

表2 AI在肝纖維化診斷中的應用