周郁鴻教授從脾腎論治免疫性血小板減少癥的經驗總結

楊陽傅麗娟陳濱海周郁鴻

1.浙江中醫藥大學附屬第二醫院 杭州 310005 2.浙江省中醫院

周郁鴻教授是全國著名的中西醫結合血液病專家、教授、博士生導師，全國第五批名老中醫專家學術經驗繼承工作指導教師，國家中醫研究臨床基地血液病學術帶頭人。周郁鴻教授從事中西醫結合血液病臨床、科研和教學工作40余年，擅長使用中西醫結合療法解決血液系統疑難問題，尤其是在中醫藥治療慢性血小板減少癥、再生障礙性貧血、淋巴瘤及多發性骨髓瘤等方面形成了獨特的個體化中西醫結合診療體系，成效斐然。

1 免疫性血小板減少癥現代醫學概述

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種復雜的多種機制共同參與的獲得性自身免疫性疾病。該病的發生是由于患者對自身血小板抗原的免疫失耐受，產生體液免疫和細胞免疫介導的血小板過度破壞和血小板生成受抑，出現血小板減少、伴或不伴皮膚黏膜出血的臨床表現。ITP的發病率約為5～10/10萬人口，男女發病率相近，育齡期女性發病率高于同年齡段男性，60歲以上人群的發病率為60歲以下人群的2倍[1]。其最主要的臨床表現為出血傾向，病情嚴重時會出現重要臟器出血，如顱內、消化道、呼吸道大出血，一旦出現上述部位出血多為致命性。且ITP不僅是一種出血性疾病，也是一種血栓前疾病，易引起血栓相關事件，導致嚴重后果。西醫一線治療藥物為糖皮質激素，約70%～90%的患者有不同程度的緩解，15%～50%的患者血小板可恢復正常，但通過糖皮質激素單藥治療獲得長期緩解的患者只有約10%～30%[2]，一旦一線治療無效則需使用丙種球蛋白、免疫抑制劑、生物治療、脾切除才有可能使血小板維持在安全范圍，甚至多種療法均治療無效。上述藥物及治療方案或副作用較大，或價格昂貴、維持時間短，在臨床使用上均受到了不同程度的限制，故尋找一種安全、低毒、有效的治療手段顯得尤為重要。

2 中醫對ITP認識的沿革

ITP在中醫學屬于“血證”“虛勞”“紫斑”等范疇。《素問》中記載的四烏賊骨一藘茹丸為治療血證最早的方劑，其主要治療肝腎精血虧虛所致的血枯，功用為補腎益精、止血化瘀；《金匱要略》豐富了不同病機的出血治療，其黃土湯為治血名方，從溫陽健脾、養血止血入手，一直沿用至今；唐代《千金方》最早提出血證“止血、祛瘀、和血、補虛”的治療法則；《景岳全書》歸納為火、氣兩個方面，指出“蓋動者由于火，火盛則逼血妄行，損者多由于氣，氣傷則血無以存”[3]。后世唐容川[4]的《血證論》在前賢基礎上進一步完善了血證“止血、化瘀、寧血、補虛”的治血四法，并提出“忌汗”“忌吐”“宜下”“宜和”的治則。可見，眾多醫家對于ITP多從熱、虛等方面進行論述。《中醫內科學》教材將血證（紫斑）分為3種證型：血熱妄行、陰虛火旺、氣不攝血[5]。當代中醫血液病專家普遍認同此觀點，也多從上述3種證型入手治療，但仍有部分患者療效不佳，疾病遷延不愈。

3 周郁鴻教授從脾腎論治ITP的理論淵源

周郁鴻教授發現上述類型患者，尤其是長期、大劑量使用糖皮質激素且療效不佳的患者易出現脾腎兩虛的臨床表現，此類患者采用健脾補腎治法常能收到一定的療效。

周郁鴻教授在長期的臨床實踐中發現，女性、老年、慢性ITP患者常常出現“脾胃虧虛、腎精不足”之證，提出血液的化生同脾、腎二臟密切相關，血小板減少癥治療的多個階段都可見到脾、腎功能失調。古人無血小板的論述，皆可從“血”論之。

脾為后天之本，氣血生化之源，脾主運化，將攝入的飲食化為精微物質后奉心化赤以生營血；同時，脾主統血，統攝血液行于脈中而防止溢出脈外。正如薛己[6]謂：“心主血，肝藏血，亦能統攝于脾。”因此，周教授認為脾統血功能有兩層含義，一者借“營氣”而生血，二者賴“脾氣”以攝血。再者，ITP大多病程長，病人在發病過程中往往存在神疲乏力、納呆便溏、舌胖脈緩等脾虛證候。

腎為先天之本，腎藏精，精血同源而互生，正如李中梓[7]《病機沙篆》所云“血之源頭在乎腎”，亦即《類經》所云“精足則血足”[8]。同時，《素問·陰陽應象大論》曰：“腎生骨髓。”《素問·生氣通天論》曰：“骨髓堅固，氣血皆從。”即骨髓可以化生血液。因此，精、髓是化生血液的重要物質基礎，精髓充，則血源足，精髓枯，則血源竭。概言之，腎藏精，精化血；腎主骨生髓，髓生血。現代研究表明，腎臟能分泌血小板生成素，促進骨髓巨核細胞分裂成正常血小板[9]。腎中血小板生成素刺激骨髓造血與中醫學腎藏精主骨生髓化血理論有相似之處。周郁鴻教授認為，大多數血液系統疾病后期可見骨髓受損，髓不生血，腎的功能失常與血液病息息相關，ITP也不例外。

脾腎兩臟，一為后天之本，一為先天之本，先后天相互影響，互為因果，如腎氣不足，不能溫煦脾陽，致脾陽不振，進而損及腎陽，最終導致脾腎兩虛，故周教授治療此類型ITP時常以“健脾補腎”之法作為基本治則，以加味黃芪建中湯為底方進行治療。

4 加味黃芪建中湯組方闡釋

4.1 基于脾腎理論的加味黃芪建中湯組方闡釋 黃芪建中湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“虛勞里急諸不足，黃芪建中湯主之。”黃芪建中湯為小建中湯加黃芪而成，以溫中補虛立法，是治療虛勞的著名方劑，由黃芪、桂枝、白芍、大棗、生姜、飴糖、炙甘草七味藥物組成，該方較小建中湯補虛作用更強。

加味黃芪建中湯為黃芪建中湯加入菟絲子、枸杞子、仙鶴草等藥而成。黃芪、菟絲子、枸杞子三者共為君藥。黃芪，《日華子本草》謂有“補血”之效[10]，《神農本草經》言菟絲子具有“補不足，益氣力”之功[11]，甄權[12]《藥性論》記載枸杞子“能補益精諸不足”，以上三藥合用，脾腎雙補，補髓生血。桂枝助陽，芍藥益陰，二藥相合，調和陰陽，燮理營衛，化生氣血為臣。飴糖甘溫補虛養血，生姜、大棗辛甘相合，健脾調營，為佐藥。炙甘草，益氣健脾，調和諸藥，為使，且炙甘草味甘，與桂枝、飴糖相配“辛甘化陽”。諸藥相合，益氣建中，補腎滋髓，故化源足、氣血生。值得注意的是，周教授認為飴糖具有較好的補虛生血的作用，最好勿缺，《本草綱目》亦謂有“補虛乏”的功效[13]，同時飴糖具有較好的矯味作用。

4.2 基于Th17/Treg免疫調節的加味黃芪建中湯現代藥理學剖析 盡管抗體介導的血小板破壞被認為是ITP的經典發病機制，但并不是所有的 ITP患者體內均能檢測到血小板自身抗體，提示ITP患者除了血小板抗體介導的血小板破壞之外還存在其他發病機制。近年來，越來越多的證據表明Th17、調節型T細胞（the regulatory T cells，Treg）在 ITP 的發生發展中發揮著重要作用[14]。Th17細胞主要通過分泌特異性白細胞介素（interleukin,IL-17）、IL-6、IL-21 等炎癥因子，刺激多種細胞參與機體免疫防御，Treg的概念是Sakaguchi等[15]于1995年首次提出的，Treg細胞可以通過分泌免疫抑制因子如轉化生長因子（transforming grouth factoe,TGF）-β、IL-10、IL-35，和利用細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）中斷 CD80/CD86-CD28信號通路來抑制自身反應性 T、B細胞的增殖而發揮免疫抑制作用[16]。Treg參與了ITP的發病過程[17-18]，Th17型細胞因子升高，Treg型細胞因子降低，Treg細胞的減少打破機體的免疫平衡，導致機體免疫抑制功能減弱，T細胞異常激活，Th17/Treg失衡，向Th17一方極化。故調節Th17/Treg的平衡可作為治療ITP新的切入點。

現代醫學研究表明加味黃芪建中湯中的重要組成黃芪、白芍、甘草、菟絲子等，均為良好的免疫調節劑。黃芪中的有效成分黃芪甲苷可通過下調Th17細胞的分泌，上調Treg細胞的表達水平，使 Th17/Treg細胞保持平衡[19]；白芍能夠通過抑制巨噬細胞和細胞因子的產生和分泌,促進Treg細胞的產生，改善Th17/Treg水平，恢復機體的免疫功能穩態[20]，另又研究表明白芍總苷對系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）的治療作用機制之一是上調Treg細胞數量,從而抑制各種免疫反應[21]；同樣，甘草及其成分促進Treg生成及功能也得到了明確的證實[22]；菟絲子可優勢誘導輻射損傷小鼠Treg/Th17向Treg偏移，有利于輻射損傷后免疫內環境穩態的重建[23]。由上述研究結果推斷，加味黃芪建中湯可能通過調節Th17/Treg細胞從而有效治療脾腎陽虛型慢性ITP。

周教授臨床應用加味黃芪建中湯常用劑量為黃芪 30～60g、菟絲子 15～30g、枸杞子 12～15g、仙鶴草15～30g、桂枝 6～12g、白芍 12～24g、大棗 15～30g、生姜3～9g、飴糖 30～60g、炙甘草 6～12g。由于中醫證候的復雜性和患者個體的差異性，周教授在臨證中往往做出相應加減。如盜汗者，加五味子9g、熟地黃30g；自汗者，加炒白術15g、防風9g；便溏者，加炒黨參 15～30g、炒蒼術 12g；頭暈者，加川芎 9g、當歸 15g；出血者，加阿膠 12g（烊化）、紫草 15～30g、花生衣 30g；脾虛較甚者合用歸脾湯；腎虛較甚者合用左歸丸或右歸丸等。

5 驗案舉例

患者劉某某，女性，52歲。2018年9月25日初診。患者半月前無明顯誘因下出現雙下肢瘀斑，伴有刷牙時少許出血，就診于我院血液科。查血常規：白細胞 5.4×109/L，血紅蛋白 148g·L-1，血小板 7×109/L；骨髓常規：巨核細胞數量中等，產板功能差（全片共見巨核45個，分類20個，其中幼巨1個，顆粒巨18個，產板巨1個，產板功能差，涂片散在血小板少見）。排除繼發性因素及其他導致血小板減少的原因，診斷為“原發性免疫性血小板減少癥”。患者既往曾有ITP病史，為2年前，經糖皮質激素治療半年后疾病痊愈，血小板在正常范圍。此次再次建議使用糖皮質激素，患者因懼怕相關副作用拒絕使用，選用丙種球蛋白25g治療5天后血小板升至63×109/L。丙種球蛋白停用僅1周，血小板降至27×109/L，予以地塞米松針20mg沖擊治療4天，治療后血小板升至113×109/L。但激素僅停用3天，血小板降至6×109/L。后患者使用小劑量地塞米松聯合特比澳升血小板，使用特比澳僅3支，患者出現全身皮膚瘙癢、皮疹，考慮特比澳過敏，故停用特比澳。患者拒用糖皮質激素、艾曲泊帕及脾切除手術，求診于周郁鴻教授處。

2018年9月25日初診。患者神疲乏力，懶言少語，全身散在瘀斑，少許齒衄，平素易自汗，手足不溫，食少納呆，便溏，腰膝酸軟，舌淡，苔薄白，脈細弱。四診合參，辨為血證，證屬脾腎陽虛，治以溫補脾腎、養血止血之法，方用加味黃芪建中湯出入。方藥：蜜炙黃芪 60g，菟絲子 30g，枸杞子 30g，桂枝 12g，炒白芍12g，大棗 30g，生姜 9g，麥芽糖 30g（烊化），炙甘草6g，仙鶴草 30g，花生衣 30g，炒黨參 15g，炒蒼術 9g。7劑，日1劑，分兩次溫服。同時小劑量地塞米松片4.5mg/天口服。

2018年10月2日二診。患者略感乏力，全身瘀斑已全部消退，無齒衄，自汗好轉，手足仍不溫，大便略溏，納寐尚可，舌淡紅苔薄白，脈沉細。血小板51×109·L-1。原方去花生衣，減黃芪至30g，改桂枝為肉桂6g（后下）、炒山藥15g。共14劑，地塞米松片未減量。

2018年10月16日三診。患者諸癥退，納寐、二便均正常，舌淡紅苔薄白，脈細。血小板78×109·L-1。前方加減善后，地塞米松片逐漸減量，隨訪病情穩定，血小板一直維持在60×109·L-1以上。

按語：本案西醫診斷為“原發性免疫性血小板減少癥”，為二次發病，經丙種球蛋白、糖皮質激素治療，效果均不佳，同時促血小板生成素（特比澳）過敏，拒絕切脾治療，證屬難治。患者七七之后，天癸已竭，腎精不足，同時癥見一派脾虛之象。四診合參，辨為血證，證屬脾腎陽虛，故治以溫補脾腎、養血止血之法，方用加味黃芪建中湯出入，隨證加減，藥中矢的，故療效頗佳。

6 結語

目前關于ITP的治療，西醫多以糖皮質激素及其他免疫抑制療法為主，除難以避免的副作用外，遠期療效欠佳，故在臨床應用上受到一定限制。而中醫因其因時、因地、因人制宜的整體觀念和辨證施治理論，在臨床診療有其不可取代的優勢。周郁鴻教授在長期的臨床實踐中，從脾腎理論入手，以加味黃芪建中湯為底方治療證屬脾腎兩虛的難治性ITP患者，辨證獨到，療效顯著，對指導臨床有實用價值，為中醫治療ITP提供了新思路。