EBV慢性感染所致的皮膚淋巴瘤一例

黃富敏，王芫梓，張彬，張海峰

南通大學附屬醫院感染科，江蘇 南通 226001

淋巴瘤起源于淋巴結和淋巴組織，是免疫系統的惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中占比3%～5%，我國的淋巴瘤排在惡性腫瘤死亡原因的第11～13位。其按組織病理學改變可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。非霍奇金淋巴瘤可累及全身各部位，組織學特點多樣，起病部位不一，臨床表現各異(高熱、各個器官及系統癥狀)，一般病情進展快，常遠處播散侵犯結外器官。NK/T細胞非霍奇金淋巴瘤結外病變多樣，常累及胃腸道[1]、頭頸部、骨骼、脊柱以及極少見的部位，如乳房、中樞神經系統、睪丸、肺和皮膚[2-3]，而NK 和T 細胞亞型均與愛潑斯坦巴爾病毒(EBV)密切相關[2，4-5]。多年來皮膚實體腫瘤僅有少許案例報道。我院曾收治一例，現報道如下：

1 病例簡介

患者女性，78歲，漢族，江蘇南通人，主因“發現腹壁腫物3個月余，發熱1個月”于2019年8月29日入南通大學附屬醫院感染科。既往否認高血壓、糖尿病等合并癥以及相關家族史。患者3個月前發現下腹部中央有一小腫塊(具體大小不詳)，起初腫塊質地稍硬、活動度欠佳，后多次至醫院就診，均未明確診斷。隨后腫物漸大，伴色素沉積，2019 年6 月12 日行皮膚腫物活檢提示非特異性炎癥，期間予以激素(甲潑尼龍)及抗生素(克拉霉素、米諾環素)、抗組胺藥(氯雷他定)治療(上述藥物劑量、療程不詳)，療效不佳，后腫物繼續增大并伴有觸痛。經院外下腹部MRI 及我院全腹部增強CT 檢查均示腫物系炎性改變，再次予抗感染(具體藥物不詳)治療后腫物曾有所縮小，療程(不詳)結束后未繼續診治。1 個月前患者開始出現發熱，熱峰達39℃，體溫多波動在38℃～38.5℃，呈現不規則熱，且腫物較前增大明顯、色素沉著加深，有明顯觸痛，并伴有惡心嘔吐、乏力納差癥狀。患者在南通大學附屬醫院感染科就診時體溫37.7℃，腹部正中線下可見約10 cm×20 cm 皮下腫物(圖1)，訴發病來體質量無下降。血象提示三系減少(白細胞1.7×109/L，紅細胞2.53×1012/L，血小板50×109/L)，患者 2019年8月8日血常規僅示紅細胞3.84×1012/L)，乳酸脫氫酶及血清鐵蛋白明顯升高。B 超示雙側頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝均見淋巴結，下腹部皮下腫物為炎性病變。骨髓涂片示巨核細胞成熟滯緩，骨髓活檢、骨髓培養+藥敏未見異常。B病毒早期抗原IgM抗體、衣殼抗原IgM抗體、衣殼抗原IgG抗體↑↑、核心抗原IgG抗體陽性，EB病毒核酸定量16 000 copies/mL。2019年9月6日行腫塊活檢，分別送感染病原高通量基因檢測(PMSEQ)及病理檢查。PMSEQ 檢出EBV，序列數為2 048。病理診斷：纖維脂肪組織中見散在分布的高度異形細胞，傾向于惡性腫瘤，建議免疫組化檢查進一步診斷(圖2、圖3)。入院后予比阿培南(0.3 g q8 h，2019年8月29日至9月4日)、亞胺培南(0.5 g q8 h，2019年9月4日至9月8日)抗菌，更昔洛韋(0.25 g q12 h)抗病毒、升白、升血小板、清熱解毒、止血、止咳、化痰平喘、輸血、利尿、調節免疫、護胃、維持水電平衡、維持腸道菌群平衡、營養支持等治療后，腹部腫塊持續性疼痛，仍有發熱，熱峰達39.4℃，體溫反復，波動在38.3℃～39.4℃，出現黑便、尿量減少、胸悶氣促、痰多不易咳、明顯乏力癥狀，予對癥處理后稍有改善，2019年9月7日晚患者右下肢較左側明顯腫脹，全身出現多處瘀斑，三系示白細胞2.8×109/L，紅細胞2.52×1012/L，血小板12×109/L，心、肝、腎、肺等多臟器出現異常，心率血壓不穩定，家屬考慮患者病情危重，于2019年9月8日自動出院，院方隨訪患者于2019年9月9日因多臟器衰竭救治無效而去世。出院5 d后免疫組化結果為NK/T細胞淋巴瘤(圖4～圖7)。

圖1 皮下腫物，位于腹部正中線下，大小約10 cm×20 cm，邊界清晰，表面紫紅色伴皮膚脫屑，皮溫高，質硬，移動度差，伴觸痛，無潰瘍及出血壞死

圖2 皮下腫物穿刺病理診斷(×40)：提示非霍奇金淋巴瘤，考慮NK/T淋巴瘤

圖3 皮下腫物穿刺病理診斷(×20)：纖維脂肪組織中見散在分布的高度異形細胞(如箭頭所示細胞核增大，深染、核漿比增高)，傾向惡性腫瘤

圖4 免疫組化EBER(+)高倍鏡(×40)

圖5 免疫組化CD3(+)高倍鏡(×40)

圖6 免疫組化GranB(+)高倍鏡(×40)

圖7 免疫組化Ki67(+)高倍鏡(×40)

2 討論

本文介紹了罕見的皮膚NK/T淋巴瘤實體腫瘤個案。該病例從發病至明確診斷約3 個月余，前期臨床表現僅為腹壁局部小腫塊，多次醫院就診，結合患者所做的血常規、局部腫塊的CT、MRI 及皮膚腫塊病理活檢結果，臨床醫生考慮患者皮膚腫塊系細菌感染性病變，同時予以經驗性抗感染治療，但治療后效果欠佳。患者腹部腫塊持續性增大，腫物顏色較前變深并伴有觸痛，后出現發熱，以低熱和中度發熱為主，持續不能降至正常體溫，伴惡心嘔吐，乏力納差，入住南通大學附屬醫院感染科后查EB 病毒早期抗原IgM 抗體、衣殼抗原IgM 抗體、衣殼抗原IgG 抗體、核心抗原IgG抗體均呈陽性，其中衣殼抗原IgG抗體顯著升高，EB病毒核酸定量16 000拷貝/mL，因此臨床醫生高度懷疑患者系慢性EBV感染引起的淋巴瘤；安排其行腹壁皮下包塊組織穿刺做免疫組化檢查和二代基因測序(腹壁皮下包塊組織穿刺)，后基因測序結果示：檢出人類皰疹病毒4型(即愛潑斯坦-巴爾病毒)，同時免疫組化結果：EBER(+)，Ki67(+)，CD3(+)，GranB(+)，從而最終明確診斷為慢性EVB感染所致NK/T細胞淋巴瘤。在最近十年中，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患病率有所增加，而免疫抑制、遺傳學和化學試劑暴露是導致NHL 發生率增加的原因[6-7]。其中非霍奇金淋巴瘤主要發生在淋巴結、脾臟、胸腺等淋巴器官，也可發生在淋巴結外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統的惡性腫瘤，主要分為B 細胞、T 細胞和NK/T 細胞非霍奇金淋巴瘤。NK/T細胞非霍奇金淋巴瘤結外實體腫瘤部位常累及頭頸部、胃腸道、上消化道、骨骼、脊柱以及不正常的部位，如乳房、中樞神經系統、睪丸、肺和皮膚[8-9]。而NK 和T 細胞亞型均與愛潑斯坦巴爾病毒(EBV)密切相關[10]。EBV 感染率在90%以上，多數呈急性，如傳染性單核細胞增多癥，但仍有少數會發展為慢性活動性EBV 感染(CAEBV)，常可持續終身，多表現為淋巴增生性疾病，如T/自然殺傷(NK)細胞淋巴瘤，最終發展為出血、感染、多器官功能衰竭和彌散性血管內凝血(DIC)導致死亡[11]。結外NK/T細胞淋巴瘤通常對EBV 呈陽性，并表達CD56[12-13]，常出現皮膚的潰瘍性結節，也常累及鼻中隔并伴有破壞[14]，本例患者自發病至自動出院前無上述臨床表現，且免疫組化CD56陰性，傾向于皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(SCPTCL)，但無明確的病理依據。SCPTCL表現為與吞噬作用相關的皮下結節，多在四肢，獨特的病理學表現包括CD56 陰性的細胞毒性T 細胞使表皮和真皮稀疏，脂肪空間邊緣化[15-16]。原發性皮膚淋巴瘤(CL)代表結外NHL 的常見形式，具有廣泛的臨床、組織學、表型、遺傳和預后譜。由于重疊的組織學和表型特征，臨床病理相關性對于診斷至關重要，因此也與治療方法相關[17]。CAEBV是一種罕見的全身性感染，其特征是侵襲性臨床病程和預后不良，其所致NK/T 淋巴瘤的最佳治療方案尚無共識[11]。本例患者在明確診斷前已死亡，故難以收集起源于皮膚的慢性EBV感染所致非霍奇金淋巴瘤臨床治療資料并對其預后加以分析。患者乳酸脫氫酶高、發熱，兩者分別是影響預后的獨立危險因素[18]，需引起臨床重視。本例非霍奇金淋巴瘤患者實體表現在皮膚，早期行皮膚活檢提示非特異性炎癥，由于臨床所見和相關報道較少而未予重視、未予重新活檢，未能及早診治。結合本案例，臨床醫生和病理學家需關注非霍奇金淋巴瘤非常罕見的實體表現，重視早期及反復病理活檢[14]，以便早期診治目以改善患者預后。