基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療少弱精子癥用藥規(guī)律分析

鮑丙豪 王彬 王繼升 代恒恒 鄧省 馮雋龍 李海松

〔摘要〕 目的 基于數(shù)據(jù)挖掘方法分析中醫(yī)藥方劑治療少弱精子癥的組方用藥規(guī)律。方法 收集中國知網(wǎng)（CNKI）中近10年來中醫(yī)藥治療少弱精子癥的文獻(xiàn)，并將其作為數(shù)據(jù)源，通過篩選后建立方劑數(shù)據(jù)庫，在“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”的幫助下進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與挖掘，對中醫(yī)證候分布，用藥頻次，四氣、五味、歸經(jīng)分布，用藥模式和新處方等進(jìn)行總結(jié)研究。結(jié)果 共納入169篇文獻(xiàn)中合格處方185首，涉及135味中藥;主要中醫(yī)證候分布為腎精不足、肝腎虧虛、脾胃氣虛、瘀血阻滯、濕熱下注;使用頻次在前6位的藥物分別是菟絲子、枸杞子、熟地黃、淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸;所用藥性以溫性居多，藥味以甘、辛、苦、酸為主，歸經(jīng)主入腎、脾、肝三經(jīng);菟絲子-枸杞子藥物組合出現(xiàn)頻次最高，置信度較高的關(guān)聯(lián)規(guī)則有“車前子，枸杞子→菟絲子”“枸杞子，覆盆子→菟絲子”;新候選處方多以五子衍宗丸、六味地黃丸等經(jīng)典名方為基礎(chǔ)。結(jié)論 目前中醫(yī)藥在辨證治療少弱精子癥中以填精為主，補腎的同時兼顧脾胃，以補腎健脾、疏肝活血為主要治法。

〔關(guān)鍵詞〕 少弱精子癥;男性不育;數(shù)據(jù)挖掘;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng);用藥規(guī)律

〔中圖分類號〕R256.56 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.014

〔Abstract〕 Objective To analyze the prescription and medication rule of traditional Chinese medicine （TCM） prescription in treating oligoasthenospermia based on the data mining method. Methods The literatures on the treatment of oligoasthenospermia with traditional Chinese medicine in the Chinese Journal Full-text Database （CNKI） in the past 10 years were collected and used as a data source. After screening， a prescription database was established. With the help of the "Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistant System （V2.5）"， data analysis and mining were performed. The distribution of TCM syndromes， frequency of medication， the distribution of four Qi， five flavors， and channel tropism， medication mode and new prescriptions were summarized and studied. Results A total of 185 qualified prescriptions from 169 papers were included， involving 135 Chinese materia medica. The main distribution of TCM syndromes were insufficient kidney essence， liver kidney deficiency， spleen stomach Qi deficiency， blood stasis stagnation， dampness-heat diffusing downward. The top 6 herbs of frequency were Semen Cuscutae， Fructus Lycii， Radix Rehmanniae Preparata， Herba Epimedii， Radix Astragali seu Hedysari， Radix Angelicae Sinensis. The nature of herbs were mainly warm， and flavors were mainly sweet， pungent， bitter， sour. Channel tropism was mainly the liver， kidney， spleen. The herb pair of Semen Cuscutae and Fructus Lycii was mostly frequent used. The higher degree of confidence of association rules were "Semen Plantaginis， Fructus Lycii→Semen Cuscutae"， "Fructus Lycii， Fructus Rubi→Semen Cuscutae". New candidate prescriptions were mainly based on Wuzi Yanzong Pills， Liuwei Dihuang Pills， and other classic famous prescriptions. Conclusion Traditional Chinese medicine in the treatment of oligoasthenospermia with syndrome differentiation is mainly to replenish essence. Consideration is given to spleen and stomach when tonifying the kidney. The main treatment method is tonifying the kidney， invigorating the liver， soothing the liver and activating blood circulation.

〔Keywords〕 oligoasthenospermia; data mining; male infertility; Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistant System; medication rule

男性不育是指夫妻雙方在未避孕的前提下，規(guī)律性生活1年以上，單純因為男性因素而致未有生育[1]。研究表明我國不孕不育率逐年上升，而其中男性因素約占30%～40%之間[2-3]，其中少弱精子癥是男性不育癥患者最常見的精液異常類型[4]。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并無“少弱精子癥”病名，多將之歸于“精少”“精薄”“精冷”“精寒”等范疇。臨床上針對少弱精子癥尚無特效治療措施，更多是以經(jīng)驗性治療為主。本研究借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析中醫(yī)藥治療少弱精子癥的用藥規(guī)律，有助于為臨床治療提供新思路與策略。

1 資料與方法

1.1 ?文獻(xiàn)來源

進(jìn)入中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI），使用專業(yè)檢索，輸入檢索表達(dá)式為SU=“少弱精子癥”“少精子癥”“弱精子癥”AND“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”，發(fā)表時間選2010年至2018年。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)438篇。依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)最終篩選出169篇文獻(xiàn)，共185首合格處方。

1.2 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)類型為中醫(yī)藥臨床研究類文獻(xiàn)的全文，研究類型可以為自身前后對照、空白對照或者安慰劑對照的療效分析;（2）研究對象符合“男性不育癥”診斷標(biāo)準(zhǔn)，精液常規(guī)檢查符合“少精子癥”“弱精子癥”“少弱精子癥”診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];（3）干預(yù)措施為單獨使用中藥復(fù)方治療且具備完整的“理、法、方、藥”，治療療程需≥28 d;（4）中藥用法為口服。

1.3 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）中藥復(fù)方藥味不完整或聯(lián)合西藥等其他治療手段的文獻(xiàn);（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、同一方劑、不同方名但組成完全相同的方劑，只計入 1 篇;（3）會議、動物實驗研究、理論探討、綜述類型文獻(xiàn);（4）中藥用法為外用或者灌腸等;（5）療效不明確的文獻(xiàn)。

1.4 ?分析軟件

“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.5 ?處方錄入與核對

將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件。錄入完成后，由兩人分別對數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。分別采用軟件中“數(shù)據(jù)分析”模板以及“統(tǒng)計報表”模板里的“方劑分析”功能[6-8]進(jìn)行用藥規(guī)律分析。

1.6 ?數(shù)據(jù)分析

利用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”中“數(shù)據(jù)分析”模塊“方劑分析”功能對組方規(guī)律進(jìn)行分析。在中醫(yī)疾病中輸入“少弱精子癥”，并按查詢選項，將篩選后的185首中藥處方進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律以及新方分析，設(shè)置支持度為45、置信度為0.7，設(shè)置相關(guān)度為8和懲罰度為2，導(dǎo)出上述統(tǒng)計分析后的結(jié)果并使部分?jǐn)?shù)據(jù)以網(wǎng)絡(luò)可視化形式展示[9]。

2 結(jié)果

2.1 ?證候分布

共收集中醫(yī)藥治療少弱精子癥方劑185首，共包含135味中藥，進(jìn)行基本信息統(tǒng)計，得到治療的證候分布，出現(xiàn)頻次從高到低依次是腎精不足、肝腎虧虛、脾胃氣虛、瘀血阻滯、濕熱下注。見表1。

2.2 ?用藥頻次

對治療少弱精子癥的185首方劑的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計分析，使用頻次在30以上的藥物共有12味，其中使用頻次在前6位的藥物分別是菟絲子、枸杞子、熟地黃、淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸。見表2。

2.3 ?四氣、五味、歸經(jīng)分布

四氣統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)溫性藥物頻次最多，其次為平、寒、涼、熱;五味統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)甘味藥物頻次最多，其次是辛味、苦味、酸味、咸味、澀味;歸經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)治療少弱精子癥藥物歸經(jīng)前5位的是腎、脾、肝、心、肺經(jīng)。見表3。

2.4 ?基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

在系統(tǒng)的方劑分析模塊中，使用“組方規(guī)律”分析，設(shè)定“支持度個數(shù)”為45，“置信度”為0.7，選擇“用藥模式”得出用藥模式包含11味中藥，高頻組合49個，選取其中前10位藥對組合進(jìn)行展示，其中菟絲子-枸杞子藥物組合出現(xiàn)頻次最高。見表4。

對11味中藥的關(guān)聯(lián)情況進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，見圖1。選擇“規(guī)則分析”進(jìn)行藥物組合分析，發(fā)現(xiàn)置信度較高的關(guān)聯(lián)規(guī)則有“車前子，枸杞子→菟絲子”“車前子，枸杞子→菟絲子”等。見表5。

2.5 ?基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析

在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，采用無監(jiān)督熵層次聚類算法，設(shè)置“相關(guān)度”為8和“懲罰度”為2，得到治療少弱精子癥的新處方共計11個。見表6。網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

3 討論

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并未提出“少弱精子癥”這一病名，臨床上一般將其歸屬于“精少”“精薄”“精冷”“無子”等范疇，《辨證錄·種嗣門》則對于男性不育的發(fā)生提出精寒、氣衰、精少、痰多、相火盛、氣郁6條病因[10]。中醫(yī)藥在其獨特的理論體系指導(dǎo)下，對于少弱精子癥的治療中取得了一定研究成果[11]。現(xiàn)代醫(yī)家對于少弱精子癥的中醫(yī)病因病機(jī)，提出了如從虛論治、從瘀論治、從郁論治、從濕熱論治以及辨精論治等觀點[12-13]。但總體上來看，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者普遍認(rèn)為少弱精子癥患者病位在腎，病性以腎虛為主，中醫(yī)辨證治療以補腎填精、疏肝活血、健脾益氣為主，同時兼顧他臟。

3.1 ?藥物頻次分析

本次篩選后納入185首合格處方，其中包含中藥135味，使用頻次最高的藥物是菟絲子和枸杞子，其次是熟地黃、淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸。從中看出現(xiàn)代醫(yī)家對于少弱精子癥在治療上以補腎填精為主，兼以疏肝、健脾、活血、益氣等。

其中菟絲子、枸杞子兩藥相合為五子衍宗丸的君藥。研究表明[14]菟絲子與枸杞子中的有效成分能夠改善人體免疫與生殖能力，改善精液質(zhì)量。兩藥和熟地黃同用為左歸丸核心成分，而左歸丸相關(guān)成分被證明能夠改善少弱精子癥大鼠模型精子質(zhì)量并對其生殖器官損傷起到預(yù)防作用[15-16]。此外，研究表明[17-18]淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸等藥在增強(qiáng)精子細(xì)胞線粒體活性、提高精子活力、增加精子數(shù)量、改善勃起狀態(tài)方面具有一定作用。

3.2 ?藥物性味及歸經(jīng)分析

本研究顯示，中醫(yī)藥治療少弱精子癥的藥性以平性和溫性為主，藥味以甘、辛、苦使用頻率最高，是以甘可滋養(yǎng)補虛，辛以潤之、辛能行散，辛味藥物與甘味藥物同用，取“辛甘化陽”之意，溫養(yǎng)通經(jīng)，配以苦降之品以防辛散太過而耗氣傷津。

所用中藥以入肝、腎、脾三經(jīng)為主，是以肝腎兩臟同居下焦，腎藏精主生殖，肝藏血主疏泄，乙癸同源，精血互生。同時腎為先天之本，脾為后天之主，腎中精氣充足與否依賴后天脾胃滋養(yǎng)。

3.3 ?組方規(guī)律分析

通過數(shù)據(jù)挖掘得出的常用藥物組合中，包含了多種公認(rèn)或潛在的藥物組合，其中關(guān)聯(lián)性強(qiáng)的主要藥物組合為五子衍宗丸中的主要成分，如枸杞子、菟絲子、覆盆子以及其他健脾補虛、活血益氣的配伍組合，如熟地黃、當(dāng)歸、山藥等。五子衍宗丸作為補腎填精之良方，其療效不僅有現(xiàn)代研究論證[19]，古時也有記載，明代岳甫嘉在《醫(yī)學(xué)正印種子編》認(rèn)為：“男服此藥，添精……遂成村落之說。后人用之殊驗”[20]。通過組方規(guī)律分析，可以看出現(xiàn)代醫(yī)家對于少弱精子癥的遣方用藥高度重視腎虛這一基本病機(jī)，同時兼顧脾虛、肝郁、血瘀等兼夾證候。

3.4 ?新方討論

基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法得到的新候選處方對于治療少弱精子癥具有一定的參考價值，例如方1與方2均以五子衍宗丸為核心，或配以化濕健脾中藥或配以補腎健脾中藥，適用于脾腎不足型少弱精子癥;方5以六味地黃丸為核心，配以活血行氣中藥赤芍、青皮，適用于腎虛血瘀型少弱精子癥。上述新候選處方提示，少弱精子癥治療雖以填精補腎為基本思想，但并非單純以“補腎”為目的，在重視腎中所藏精氣重要性同時兼顧氣血，遣方用藥或攻補兼施，或溫?zé)岵⒂谩?/p>

4 小結(jié)

男性不育癥已成為影響人類健康發(fā)展重大問題，其中少弱精子癥已成為影響男性生育能力的最常見病因[21-22]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于少弱精子癥的治療缺乏特異性，大多數(shù)治療仍以經(jīng)驗性治療為主[23]。中醫(yī)藥在對于少弱精子癥的治療上有著豐厚的理論基礎(chǔ)，相關(guān)思路與方法亦得到不斷完善與補充。

本研究以“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”為基礎(chǔ)探討中醫(yī)藥對于少弱精子癥的用藥特點及規(guī)律。運用數(shù)據(jù)挖掘的方法彌補了對傳統(tǒng)醫(yī)案整理分析的缺陷，并得到了以往統(tǒng)計學(xué)研究未獲得的新知，對中醫(yī)藥在少弱精子癥治療相關(guān)的臨床經(jīng)驗傳承中起到了積極作用，但用數(shù)據(jù)軟件得到的分析結(jié)果欠缺實驗與臨床的驗證，還需結(jié)合實踐以來評價其科學(xué)性。

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