以多發骨質破壞為首發表現的急性白血病4例并文獻復習

李 哲

貴州省人民醫院血液內科，貴州貴陽 550002

急性白血病（acute leukemia，AL）是一種造血系統惡性疾病，分為急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）及急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）兩類。臨床上，AL以貧血、出血、感染和浸潤為特點。進展快，如不治療，患者常在數周或數月內死亡。但少數患者首發癥狀不典型，可因某一臟器損害或某一局部癥狀較為突出而就診，特別是以骨質破壞、骨痛為突出表現者，易誤診誤治為骨關節疾病，因此對于骨破壞起病的患者早期診斷、及時給予針對性的治療尤為重要。現報道4例以多發骨質破壞為首發表現的AL，分析其臨床特點及診療經過，并復習相關文獻。

1 病例資料

1.1 病例1

女性，63歲，因腰背部疼痛4余月，雙下肢疼痛20余d于2018年11月入院。2018年7月無明顯誘因出現腰背部疼痛，2018年8月就診于外院診斷“L1椎體陳舊性壓縮骨折”，予行“經皮穿刺球囊擴張椎體成形術”，術后疼痛無明顯緩解。2018年9月于外院診斷為“腰椎間盤突出癥（L2～5，L5～ S1）”，予“椎間盤射頻消融+超氧刀”治療，癥狀仍無明顯緩解，2018年10月出現雙下肢疼痛乏力，外院行胸椎MR 示：T7～8及 T10～ L1椎體變扁：壓縮性骨折？其他？胸椎輕度退行性變，為進一步診治轉診我院。入院后查胸部CT示：雙側多發肋骨、胸骨、胸腰椎多發骨質破壞并胸骨、多發胸腰椎病理性骨折，骨髓瘤？轉移瘤？骨盆CT示：骨質疏松，左側恥骨骨折后改變（圖1）。血常規示：白細胞3.65×109/L，血紅蛋白45g/L，血小板14×109/L。HBV、HCV、HIV、梅毒、肝腎功能、降鈣素、自身抗體譜、甲狀腺功能、免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳、免疫固定電泳未見異常。骨髓細胞學檢查：AL，考慮AML-M1。根據病史及輔助檢查結果確診為AML-M1，患者拒絕化療，于2019年1月死亡。

圖1 病例1胸部CT

1.2 病例2

男性，40歲，因腰痛伴雙下肢疼痛半月于2019年1月入院。2019年1月初無明顯誘因出現腰部、雙下肢疼痛，就診當地醫院行腰椎MR示：胸11 ～ 12椎體及其附件、腰椎體、骶椎體及其附件、雙側髂骨多發異常信號，考慮骨髓瘤可能性大，不除外轉移，轉診我院。入院后查胸腰椎MR示：頸胸腰骶椎及肋骨多發異常信號改變，部分骨質破壞并軟組織輕度腫脹，考慮多發性骨髓瘤可能性大（圖2）。血常規示：白細胞7.12×109/L，血紅蛋白136g/L，血小板283×109/L。HBV、HCV、HIV、梅毒、肝腎功能、免疫球蛋白定量、免疫固定電泳未見異常。行后路經皮腰1椎體病灶穿刺活檢術，結果顯示：淋巴造血系統腫瘤，結合HE形態及免疫組化標記結果支持為B淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤。完善骨髓檢查，骨髓細胞學示淋巴高度增生，以畸形原、幼淋為主，占75.5%，提示ALL。免疫分型：異常細胞群體約占有核細胞的88%，主要表達HLA-DR、CD10、CD19、CD22、CD38、cIgM、cCD79a，髓系增殖明顯受抑。提示急性B淋巴細胞白血病（前B-ALL可能）。明確診斷為B-ALL。患者拒絕化療，于2019年5月死亡。

1.3 病例3

圖2 病例2胸椎、腰椎MR

男性，48歲，因反復腰痛伴雙下肢放射痛、麻木20余日于2019年2月入院。2019年1月無明顯誘因出現腰痛、雙下肢放射痛伴麻木感，就診于當地醫院予對癥治療后無好轉，轉診我院。查胸腰椎MR示：雙側骶骨、髂骨、頸胸腰骶多發椎體及附件多發病灶，部分脊膜增厚，考慮轉移瘤可能（圖3）。血常規示：白細胞8.16×109/L，血紅蛋白110g/L，血小板 101×109/L。HBV、HCV、HIV、梅毒、肝腎功能、免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳、免疫固定電泳未見異常。骨髓細胞學：分類見46%白血病細胞，符合AL骨髓象。免疫分型：異常細胞群體約占有核細胞的7.5%，表達HLA-DR、CD10、CD19、CD20、CD38、cIgM、cCD79a。結論：可見異常B淋巴細胞。融合基因無陽性發現。診斷為B-ALL。予VDCLP方案（長春地辛、柔紅霉素、環磷酰胺、培門冬酶、地塞米松）化療，化療第14天復查骨髓象達完全緩解，化療結束后血象恢復出院，但未再返院行鞏固化療，于2019年6月死亡。

圖3 病例3胸椎、腰椎MR

1.4 病例4

女性，21歲，因左小腿疼痛3周于2019年5月入院。2019年5月初無明顯誘因感左下肢疼痛，就診于外院行左膝關節X線片見左脛骨上段骨質破壞，轉診我院。完善相關檢查，下肢MR示左側脛骨上段異常信號，考慮良性病變，非骨化性纖維瘤可能，雙側脛腓骨中上段髓腔信號異常，考慮紅黃骨髓轉換改變（圖4a）。下肢CT示左側脛骨上段病變，考慮良性病變，非骨化性纖維瘤？骨良性纖維組織細胞瘤？骨纖維異常增殖癥？雙側脛腓骨中上段髓腔內密度增高影（圖4b）。血常規：白細胞3.11×109/L，血紅蛋白 73g/L，血小板 61×109/L，不明細胞23%。HBV、HCV、HIV、梅毒、肝腎功能、降鈣素、甲狀腺功能、自身抗體譜、免疫球蛋白定量、免疫固定電泳未見異常。骨髓細胞學見單核百分率增高，以原、幼單核細胞增生為主，占85.5%，考慮AML-M5。免疫分型：異常細胞群體約占有核細胞的 61%，主要表達 HLA-DR、CD4、CD7、CD15、CD33、CD38、CD64、CD71、CD117、CD123。提示AML-M5。融合基因無陽性發現。TP53基因突變陽性。染色體核型：47～48，XX，-7，+i（7）（q10），+?i（7）（q10），+8，inc[cp16]/46，XX[4]。 診 斷 為AML-M5。予HAT方案（高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、表柔比星）誘導化療后達完全緩解，流式微小殘留病檢測陰性，再予HAT方案鞏固1療程、中劑量阿糖胞苷方案鞏固1療程，并予腰椎穿刺、鞘內注射治療2次，腦脊液檢查未見異常。治療期間監測骨髓細胞學持續完全緩解，流式微小殘留病持續陰性。3療程化療結束后自行停止化療，亦未返院復查，至2020年4月仍存活。

圖4 a 病例4下肢MR

圖4 b 病例4下肢CT

2 討論

AL多數起病急驟，表現為貧血、出血、 感染和浸潤等相關癥狀，但其臨床異質性大，并不一定每例患者均出現上述癥狀。上述病例的共同特點是以骨破壞、骨痛癥狀起病，僅1例患者（病例1）有乏力癥狀，4例患者均無出血、發熱等白血病典型表現。AL患者外周血象通常表現為白細胞升高、貧血及血小板減少，但上述患者中2例（病例2、3）血常規大致正常，2例患者（病例1、4）可見貧血、血小板減少，全部患者白細胞均未見升高，與AL典型血液學改變不符，如未行骨髓檢查極易導致疾病漏診、誤診。特別是病例1，先后誤診為椎體骨折、椎間盤突出等疾病，并行手術治療，起病4余月后才得以確診，既增加了患者痛苦，又延誤了白血病的診治。通過文獻回顧，檢索出以骨破壞為首發表現的AL的報道比較少見，其中兒童較成人多見，成人骨破壞起病的AL患者中ALL較AML更為常見。

2003 年Haytac等[1]報道了一例14歲ALL男患，以牙槽骨的進行性溶骨性病變為首發表現，血象示貧血、白細胞僅輕度升高。2004年Chang等[2]報道了一例 ALL患者治療后緩解期出現突眼表現，影像學檢查提示眶周溶骨性改變，復查骨髓提示ALL復發。2011年Chung等[3]報道一例35歲男患，以下頜骨破壞起病，血常規僅見輕度貧血，白細胞計數、分類及血小板計數均正常，經骨髓檢查診斷為ALL。2014年Verma等[4]報道一例27歲女患因胸背部疼痛起病，病程中出現癱瘓，顱骨平片見多發骨破壞，脊髓MR可見脊髓受壓，一度誤診為多發性骨髓瘤，進一步完善骨髓檢查確診為ALL。2015年Kaiafa等[5]報道一例緩解期的B-ALL患者，因腰痛就診，影像學見腰椎、骶骨、髂骨多發骨質破壞，骨髓檢查證實白血病復發。2017年Nikki等[6]報道一例24歲男患，以背痛起病，脊椎及肋骨可見多發骨破壞，骨髓檢查證實ALL。2009年，我國學者徐燕等[7]報道一例17歲男性，以多發骨痛起病，顱骨、骨盆、胸腰椎、肋骨多發骨質破壞，骨髓象診斷為ALL。2014年張麗等[8]報道一例以腰痛為首發表現的56歲男患，初診為“椎間盤突出”，行物理治療及中藥治療，腰痛無緩解并出現肋骨疼痛。行胸腰椎MR提示：胸腰段多個椎體及雙側髂骨內見片團狀混雜信號影，部分椎體壓縮變扁、病理性骨折，通過骨髓細胞學等檢查確診為ALL。2018年文小亮等[9]報道一例45歲女患，主訴髖部、骶尾部疼痛不適，MR示胸椎、腰骶椎、雙側髂骨、骶骨多發異常信號影，進一步行骨髓穿刺明確診斷ALL。2019年馬婕等[10]報道一例以多發骨質破壞為首發表現的ALL患者，主因骨盆部、腰背部疼痛就診，行MR示腰椎、髂骨、骶骨、髖臼、恥骨、坐骨及股骨異常信號影，考慮“骨腫瘤，骨轉移瘤”可能，血常規未見異常，行骨髓檢查后得以診斷。

相對于ALL，AML并發的骨質破壞更為罕見。2000年Lima等[11]報道一例17歲男性患者，以腰痛起病，CT及骨掃描示溶骨性改變，完善骨髓檢查診斷為AML。誘導化療后復查骨髓細胞學和骨髓活檢未見白血病細胞，但骨掃描異常病灶持續存在，12月后白血病復發。2012年Tucker等[12]報道一例53歲男患，既往診斷骨髓增生異常綜合征，以骨痛起病，影像學檢查發現多發溶骨性病變，復查骨髓細胞學提示已進展為AML。2016年Chambers等[13]報道一例62歲女患，既往診斷真性紅細胞增多癥，以暈厥起病，影像學檢查示胸椎及顱骨多發溶骨性改變，完善骨髓細胞學、免疫分型、CD45染色等檢查后診斷為AML。2001年我國學者董家薔等[14]報道一例 56歲男性，以骨痛起病，初診時診斷為股骨頭壞死，但對治療反應差，1月后行骨掃描檢查顯示全身多發骨質破壞，行骨髓涂片、免疫分型等檢查明確診斷為AML-M2。2013年黃樂等[15]報道了一例21歲男患，以多發骨痛起病，胸椎及右側4、5肋多發骨破壞，顱骨多發斑點狀、斑片狀骨質破壞區，同時伴有腎功能損害，完善骨髓穿刺檢查除外多發性骨髓瘤，診斷為AML-M2。

急性白血病是具有增殖及生存優勢的原始、幼稚細胞在造血組織中異常增生，并侵襲至其他組織器官，使正常造血受到抑制。生長中的骨骼是白血病細胞重要的增殖場所。成年人骨髓腔中脂肪組織較多，且間隙大，白血病細胞增生時只取代脂肪組織，而骨浸潤破壞少見。ALL導致骨破壞的機制尚有爭議，多數研究認為與促炎細胞因子有關。Fukasawa等[16]在一例多發骨破壞并高鈣血癥的B-ALL患者血清中檢出高濃度的腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、可溶性 IL-2受體，誘導化療后血鈣降至正常，TNF-α、IL-6、可溶性IL-2受體水平均下降，提示高水平的促炎細胞因子可能在ALL骨損害中發揮作用。Niizuma等[17]研究認為ALL患者中高水平的TNF-α、IL-6可刺激破骨細胞性骨吸收，從而參與骨破壞。Virijevic等[18]發現ALL患者TNF-α水平升高，IL-1α、IL-1β水平正常，考慮TNF-α是ALL骨損害的致病因素。而Poirée等[19]認為ALL患者血清甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP）水平升高，PTHrP可能與多處溶骨性病變和高鈣血癥有關。應注意的是，上述研究均為個案研究，因此結論的可靠性尚待進一步驗證。AML引起骨損害的機制亦無定論，在目前有限的研究中，Fisch等[20]發現白血病小鼠血清中骨形成標志物骨鈣素水平降低，成骨細胞和骨內膜內骨橋蛋白細胞減少，導致嚴重的礦化骨丟失。在模型小鼠和AML患者中趨化因子ccl-3 mRNA表達上調，而ccl-3已在骨髓瘤中被證實可抑制成骨細胞的功能，考慮ccl-3參與了AML骨破壞的發生。

以骨質破壞為首發臨床表現的急性白血病，其骨質破壞往往出現在血液學改變之前，且多以骨痛為首發癥狀，若不仔細甄別，容易導致疾病的誤診、漏診而延誤治療。因此在患者以骨痛、多發性骨破壞就醫時，除考慮到原發于骨骼的病變外，還應考慮到急性白血病，及時完善骨髓細胞學、免疫分型、染色體、融合基因等相關檢查，以盡快明確診斷、及時治療。