抗病毒無干擾素治療后肝硬化患者硬度值的動態變化

方雪琴 譚莉

(寶雞市中心醫院，(1.感染科；(2.消化內科，陜西 寶雞 721008)

研究[1]顯示，在抗病毒治療過程中持續病毒應答(SVR)后會出現一定程度上肝纖維化的變化情況，在治療期和HCV或乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染時SVR后，肝纖維化程度會表現逆轉現象[2]。瞬態彈性成像(TE)是第一種用于臨床實踐的超聲彈性成像技術[3-4]，檢測肝硬度值進一步評估肝纖維化的嚴重程度，其在評估HCV慢性肝炎和肝硬化病癥具有可重復性、無痛、價格低等優勢，可用于HCV慢性肝炎患者的治療后的復查[5]。本文主要探討利用瞬態彈性成像以評估抗病毒無干擾素治療后丙型肝炎病毒肝硬化患者的肝硬度值動態變化情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年3月至2018年1月接受抗病毒無干擾素治療(Viekirax/Exviera+ Exviera)的代償期HCV肝硬化患者為研究對象。納入患者均確診為基因型1b的代償期HCV肝硬化；年齡>18歲；經過為期24周的抗病毒無干擾素治療；肝纖維化血清檢測結果處于標準水平，可對肝硬化進行雙重鑒定和炎癥分級。已排除肝臟超聲檢查HCC者；瞬時彈性成像檢測結果不可靠患者；妊娠期婦女。患者及家屬均知情同意。根據上述納入和排除標準，初始納入患者85例，其中93.7%的瞬時彈性成像結果可靠，最終納入包括80例患者(女36例、男44例)，平均(59.2±8.7)歲，BMI(27.4±4.3) kg/m2，既往無治療史者38例，接受干擾素治療者42例。

1.2方法 肝硬度值采用FibroScan儀器(Echosens，巴黎，法國)的瞬時彈性成像功能進行檢測。所有的患者在治療前后均進行瞬時彈性成像檢測，并以治療前檢測結果作為基線。亞組也在治療后12周再次接受評估。根據使用指南上的方法對右肝葉進行檢測。10次有效的肝硬度值的平均值被定義為可靠的檢測結果，要求四分衛間距IQR<30%，成功率SR≥60%。均使用M和XL探頭。結合Tsochatzis薈萃分析建議，將肝硬化的診斷臨界值定在12kPa。肝硬化程度的評判標準為治療前后肝硬度值顯著降低或增加超過10%。瞬時彈性成像檢測同時收集記錄臨床參數，包括：年齡、性別、BMI、既往治療結果。每次復診時收集生化參數和進行血細胞計數(治療前、治療后和治療后12周)。所有受試者在治療前進行肝纖維化血清檢測。

2 結 果

2.1患者臨床基本特征分析 比較三類肝硬度值變化趨勢不同的受試者生理指標(降低、不變和升高)后，發現患者在年齡、性別或體重指數方面無顯著差異，納入研究的患者臨床上具有可比性(表1)。單變量和多變量分析與肝硬度值下降相關的其他因素發現，丙氨酸轉氨酶(ATL)是重要參考因素(P=0.001)。體重指數、年齡、天門冬氨酸轉氨酶(AST)水平等因素與肝硬度值下降無相關性(P值分別為P=0.6，P=0.76，P=0.53)。

表1 肝硬度值變化趨勢不同的受試者臨床基本特征

2.2治療后患者肝硬度值的變化 抗病毒無干擾素治療后，受試者肝硬度平均值相較于基線有顯著下降:(23.5±13.3)kPa(95%CI:21.2～23.9) VS.(26.4±11.7)kPa(95%CI:24.9～27.5)(P=0.01)。約60%受試者[59.2%(47/80)]肝硬度值降低超過10%，24.1%(19/80)保持不變，16.4%(14/80)肝硬度值增加。將壞死炎癥作為考慮因素時，經過肝纖維化血清檢測，治療后時肝硬度值降低組的基線活動評分明顯高于治療后時肝硬度值不變或升高組，為(0.67±0.1)(95%CI:0.51～0.75) VS.(0.64±0.2)(95%CI:0.50～0.69) (P=0.05)。見圖1～2。

注：Baseline表示基線時；EOT表示抗病毒無干擾素治療24 h圖1 瞬時彈性成像檢測治療前后肝硬度值

圖2 治療前后肝硬度值動態變化

2.3治療后12周患者肝硬度值的變化 對治療后12周對59名患者(均有持續病毒應答癥狀)組成的亞組進行了肝硬度值檢測。治療后12周的肝硬度平均值顯著低于基線:(21.3±11)kPa (95%CI:20.1～24.9) VS.(27.4±11.9)kPa (95%CI:25.2～29.6)(P<0.0001)，也低于治療后:(21.3±11)kPa (95%CI:20.1～24.9) VS.(23.7±13.3)kPa (95%CI:23.5～24.2)(P<0.0001)。約75%的患者[75.2%(44/59)]在治療后12周肝硬度值較基線下降超過10%；13%(8/59)的患者肝硬度值保持穩定，11.8%(7/59)的患者肝硬度值增加。見圖3～4。

圖3 瞬時彈性成像檢測治療前、后、治療后12周的肝硬度平均值

圖4 治療前后、治療后12周的肝硬度值動態變化

3 討 論

現有對HCV和HBV慢性感染的研究主要是通過瞬時彈性成像評估治療期間和治療后的肝硬度值。有研究[6]通過瞬時彈性成像評估基于干擾素治療前后的肝硬度值發現，出現SVR癥狀的患者在治療后肝硬度值比基線顯著下降(P=0.04)。此后3年的隨訪發現亞組的患者維持著較低的肝硬度值。另一項研究[7]發現，經過對HCV患者至少18個月的隨訪，相較于沒有出現SVR癥狀的患者，出現SVR癥狀的患者肝硬度值下降。有研究[8]顯示，由于肝具有修復和纖維化重吸收作用，削弱對SVR患者肝硬度值的病毒預測能力，在某些情況下，可靠的肝硬度檢測值出現低重復性會給患者隨訪檢查帶來困難。實際上，代償期HCV肝硬化(12周)經過短期的抗病毒無干擾素治療并不能夠緩解肝纖維化[9]；肝硬度值比基線降低最有可能是因為炎癥的減弱。因此我們認為治療后每6個月進行1次肝纖維化隨訪是最合理的。

具有SVR癥狀的患者在經過抗病毒無干擾素治療后，無論是在治療結束時還是在結束后12周，肝硬度平均值都比基線有顯著的下降。總體而言，近60%的患者在治療后肝硬度值比基線低，而治療后12周(出現SVR)的有約75%。所以，抗病毒無干擾素治療是HCV慢性感染常采用的治療手段，相較于以往的治療方案其治療周期短、副作用小，值得深入的研究和臨床推廣。本研究的局限在于缺乏肝穿刺活檢作為參考方法，是因為患者本身就較少進行長期活組織檢查(治療前后)，且難以在大批量受試者中實施。而且，在長期隨訪的過程中會發生肝硬度值的連續數據丟失。