白色脂肪細(xì)胞形態(tài)與胰島素敏感性的關(guān)系

王夢迪 ，田鑫達(dá) ，宋光耀

（1.華北理工大學(xué)研究生院，河北 唐山；2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,河北 石家莊）

0 引言

近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加，最近10年，糖尿病流行情況更為嚴(yán)重。2型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗以及胰島細(xì)胞功能缺陷，改善胰島素敏感性對2型糖尿病的預(yù)防和治療具有重要的意義。據(jù)研究，白色脂肪細(xì)胞形態(tài)改變可以導(dǎo)致患2型糖尿病的風(fēng)險增加，這可以歸因于胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能紊亂[1]。白色脂肪細(xì)胞肥大也被視為胰島素抵抗的關(guān)鍵事件。

1 脂肪細(xì)胞的分類

根據(jù)不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，脂肪細(xì)胞可以分為不同的種類：

1.1 細(xì)胞形態(tài)分類

脂肪細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞形態(tài)可以分為兩種：數(shù)量眾多的、體積較小的脂肪細(xì)胞，以及數(shù)量稍少、體積較大的脂肪細(xì)胞。研究表明，脂肪細(xì)胞形態(tài)在致2型糖尿病作用中扮演著重要的角色。與增生相比，肥大的個體脂肪生成和細(xì)胞死亡的速度要慢。隨著脂肪量的增加，脂肪細(xì)胞的平均體積會有相應(yīng)的增加，但是這些增大的脂肪細(xì)胞也存在著巨大的個體差異，并且這和脂肪組織的數(shù)量無關(guān)[2]。

1.2 組織位置分類

脂肪細(xì)胞按組織位置可分為兩類：內(nèi)臟脂肪細(xì)胞、皮下脂肪細(xì)胞。最近的研究表明，皮下脂肪細(xì)胞是人體最大的脂肪儲藏所，內(nèi)臟脂肪組織則與血脂異常的關(guān)系更為緊密[3]，但這一觀點仍存在爭議。

1.3 細(xì)胞功能分類

脂肪細(xì)胞按細(xì)胞功能可以分為兩類：白色脂肪細(xì)胞、褐色脂肪細(xì)胞。白色脂肪細(xì)胞廣泛存在于人體各個部位，主要作用是存儲脂肪，褐色脂肪細(xì)胞在人體內(nèi)主要存在于肩胛骨間、頸背部、腋窩、縱膈及腎周，主要作用是將脂質(zhì)分解產(chǎn)熱，調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)比例。

2 脂肪細(xì)胞形態(tài)與胰島素敏感性的關(guān)系

脂肪細(xì)胞形態(tài)與胰島素敏感性高低有著密切的關(guān)系。在擁有相似身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）以及脂肪量的前提下，脂肪細(xì)胞肥大的人更容易發(fā)展為2型糖尿病[4,5]，即使在BMI正常的人群中，這一說法也成立[6]。并且脂肪細(xì)胞肥大后，細(xì)胞各方面的功能都會受到影響，從而導(dǎo)致胰島素敏感性的降低。目前我們認(rèn)為脂肪細(xì)胞形態(tài)與以下因素相關(guān)。

2.1 細(xì)胞因子

肥胖的人群中，在擁有相似BMI以及脂肪量的前提下，脂肪細(xì)胞肥大者比增生者擁有更高的腰臀比、血胰島素、血糖、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）[7,8]，以及明顯增加的脂解作用、異位沉積和炎癥脂肪細(xì)胞[9]。擁有肥大脂肪細(xì)胞人群的促炎癥因子水平較高（包括瘦素、IL-6和IL-8[10]），脂聯(lián)素的水平較低，這均與胰島素敏感性有著密切的關(guān)系[9]。

2.2 脂肪組織區(qū)域分布

脂肪組織的區(qū)域分布對胰島素敏感性也有著一定的影響。但是就內(nèi)臟脂肪及皮下脂肪組織對于代謝及胰島素敏感性改善的程度仍然存在一定爭議。有研究認(rèn)為內(nèi)臟脂肪與胰島素敏感性的聯(lián)系要比皮下脂肪組織大得多。一項研究顯示，通過減少內(nèi)臟的脂肪量（不是皮下脂肪量），代謝可以得到一定改善[11]。但是,也有一些研究表明,去除內(nèi)臟脂肪組織的大網(wǎng)膜不會引起額外的代謝改善[12]。

2.3 人體脂肪量

據(jù)研究顯示，胰島素敏感性的高低與人體脂肪量的多少無關(guān)。我們通過抽脂術(shù)把大量脂肪從肥胖個體的皮下組織中抽離，結(jié)果顯示，個體的脂肪量在手術(shù)后顯著減少，而脂肪細(xì)胞的形態(tài)并沒有發(fā)生顯著的變化，并且這一干預(yù)方式?jīng)]有伴隨任何新陳代謝的改善[13]。也就是說，胰島素敏感性和細(xì)胞代謝狀態(tài)與脂肪細(xì)胞形態(tài)相關(guān)，而與脂肪量無關(guān)。

2.4 脂肪細(xì)胞臨界閾值的測定

在眾多研究中，也有部分研究試圖尋找一個閾值，來揭示個體發(fā)展為2型糖尿病或胰島素抵抗的潛在風(fēng)險，但是截至目前為止仍然沒有一個明確的定論。脂肪細(xì)胞形成的臨界閾值依賴于能量平衡[14]，這一閾值的測定，在不同人群中的測量結(jié)果不盡相同，測量方法及技術(shù)也會影響測量結(jié)果。對于這一測量，我們需要更大范圍的實驗以及統(tǒng)一的測量方法。當(dāng)然，即使我們已經(jīng)得到這一閾值范圍，也不能認(rèn)為低于這一閾值即沒有發(fā)展為2型糖尿病或胰島素抵抗的風(fēng)險，這一閾值只起到提示作用[15]。

3 脂肪細(xì)胞形態(tài)干預(yù)方法

肥胖者（包括未患和已患2型糖尿病的個體）通過一段時間的減重，脂肪細(xì)胞體積較減重前有明顯的縮小，據(jù)研究，體重減輕10%可導(dǎo)使脂肪細(xì)胞的體積減少16%[16]，肥胖者檢測的BMI、腰臀比、血胰島素、血糖、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等指數(shù)也得到了改善[7]。因此，我們可以通過減輕體重來干預(yù)脂肪細(xì)胞形態(tài)，從而達(dá)到提高胰島素敏感性的目的。

3.1 控制飲食

我們發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞增生嚴(yán)重依賴于遺傳和飲食，而脂肪細(xì)胞肥大則更多地依賴于飲食[14]。飲食控制引起的體重減輕會減小身體脂肪細(xì)胞的大小，并改善全身胰島素敏感性。在飲食控制減重期間，低卡路里飲食（500千卡/天能量攝入）可使觀察對象的體重和身體脂肪百分比顯著降低，不僅如此，在減重后續(xù)的體重穩(wěn)定期，身體脂肪百分比也在進(jìn)一步下降[17]。

3.2 胃旁路手術(shù)

這是一種可以高效地調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞大小和改善胰島素抵抗的方法。據(jù)研究，在胃旁路手術(shù)術(shù)后6個月，患者BMI指數(shù)較手術(shù)前降低，并且脂肪細(xì)胞體積較手術(shù)前縮?。ǔ潭炔灰唬匾氖牵诨颊哌M(jìn)行手術(shù)后，數(shù)據(jù)顯示脂肪細(xì)胞體積的縮小與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的緩解具有明顯相關(guān)性。手術(shù)不僅降低了患者的BMI，并且也改善了患者細(xì)胞代謝狀態(tài)[15]。

飲食控制及手術(shù)都可以通過減重來縮小脂肪細(xì)胞的體積，但由于胃旁路手術(shù)適應(yīng)癥的嚴(yán)格的限制，飲食控制的方法更適合大多數(shù)人。并且飲食控制所致的減重可以顯著、持續(xù)地降低脂肪組織的氧分壓，根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，脂肪細(xì)胞體積的縮小與脂肪組織氧分壓的下降具有相關(guān)性[17]。另一方面，由于脂肪細(xì)胞體積的縮小，通過散射光光譜成像可以看出，脂肪細(xì)胞胞漿相對減少，亞細(xì)胞密度增加，細(xì)胞外基質(zhì)密度增加，因此我們可以認(rèn)為飲食控制導(dǎo)致的細(xì)胞散射光的改變與增加的亞細(xì)胞密度相關(guān)[18]。另一項對胃旁路手術(shù)術(shù)后脂肪細(xì)胞變化的研究指出，胃旁路手術(shù)后，脂肪細(xì)胞中線粒體變得更小更豐富[9]。

4 脂肪細(xì)胞形態(tài)形成機(jī)制及猜想

脂肪細(xì)胞的大小是可以動態(tài)改變的，它與人體的肥胖程度呈正相關(guān)，與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)。目前，對于脂肪細(xì)胞肥大的形成機(jī)制還沒有一個明確的定論。細(xì)胞相對肥大的脂肪組織與正常大小的脂肪細(xì)胞相比，有很多不同，比如細(xì)胞壓力的增加，免疫細(xì)胞浸潤、炎癥因子分泌、致動脈粥樣硬化和致糖尿病的脂肪或細(xì)胞因子分泌的增加,代謝功能障礙,脂肪細(xì)胞肥大，mRNA和蛋白表達(dá)模式的改變,細(xì)胞外膜泡包含的mRNA、小分子核糖核酸和蛋白質(zhì)的增加以及解除管制的細(xì)胞外基質(zhì)形態(tài)和纖維化，這些因素均可進(jìn)一步導(dǎo)致全身炎癥，胰島素抵抗和代謝功能障礙[19]。

4.1 脂肪組織的代謝狀態(tài)

脂肪組織細(xì)胞形態(tài)與脂肪組織的代謝狀態(tài)有關(guān)。脂肪組織肥大的患者增加了炎癥蛋白的分泌，增強(qiáng)了脂質(zhì)活性，減少了脂肪細(xì)胞中胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖代謝，而這些變化都是有利于發(fā)展胰島素抵抗的。此外，人們還認(rèn)為，脂肪細(xì)胞的擴(kuò)展是有極限的，一旦超過了這個極 限值，脂質(zhì)就會流向其他非脂肪器官，這可能導(dǎo)致異位脂質(zhì)沉積，進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)展[7,20]。

4.2 脂肪組織的更新效率

人體每年大約有1/10的脂肪細(xì)胞會更新。在脂肪細(xì)胞相對肥大的個體中，產(chǎn)生新的脂肪細(xì)胞的效率會減慢，這就導(dǎo)致這些相對肥大的脂肪細(xì)胞要積累更多的脂質(zhì)，從而導(dǎo)致了細(xì)胞形態(tài)的改變。因此，我們有理由推斷脂肪細(xì)胞形態(tài)重塑與脂肪細(xì)胞的更新效率相關(guān)[21]。

4.3 脂肪組織的氧供

組織缺氧會降低胰島素敏感性?，F(xiàn)有的大量直接及間接證據(jù)表明，在機(jī)體脂肪量增加及脂肪細(xì)胞肥大過程中，白色脂肪組織將會缺氧。肥大的脂肪細(xì)胞會限制氧氣的利用，尤其是對于那些遠(yuǎn)離毛細(xì)血管的脂肪細(xì)胞。在動物模型中，缺氧的證據(jù)尤其明顯。

有直接證據(jù)表明，與健康對照組老鼠相比，相對肥胖組老鼠的脂肪組織的氧分壓減少了。類似地，有關(guān)人體的大部分?jǐn)?shù)據(jù)，包括組織血管形成和血液流動以及氧張力的研究，也有力地支持了這一命題[22]。人體不同部位的皮下脂肪組織氧分壓也不盡相同，上半身脂肪組織的氧分壓高于下半身脂肪組織，低氧分壓會減少促炎基因表達(dá)，改善分化的人類脂肪細(xì)胞的代謝表型，同時會影響脂肪因子的分泌[23]。

4.4 脂肪組織的祖細(xì)胞基因研究

在一項針對非肥胖的2型糖尿病患者的研究指出，與健康對照組相比，2型糖尿病非肥胖患者皮下的肥大脂肪細(xì)胞較多，這可能是由于脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞的分化能力減弱所致。在祖細(xì)胞中，BMP4的表達(dá)與整個個體的脂肪細(xì)胞大小呈負(fù)相關(guān)，他們也觀察到，在脂肪細(xì)胞生成后后期階段，脂肪細(xì)胞大小與EBF1,、PPARγ、CEBPα、SLC2A4基因的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)[6]。

綜上，白色脂肪細(xì)胞形態(tài)與胰島素敏感性有著密切的聯(lián)系。目前脂肪細(xì)胞形態(tài)的形成機(jī)制尚未完全闡明，推測其可能與脂肪細(xì)胞的代謝狀態(tài)、更新效率、氧供及基因相關(guān)，但仍需進(jìn)行大量的分子水平及基因水平的研究，以明確脂肪細(xì)胞形態(tài)對胰島素敏感性的具體作用機(jī)制，同時需要更多動物模型及臨床研究以明確脂肪細(xì)胞形態(tài)與胰島素抵抗增加的相關(guān)性，更好的探索脂肪細(xì)胞形態(tài)用于預(yù)防及治療胰島素抵抗的最佳方法，為2型糖尿病的預(yù)防和治療開創(chuàng)新的途徑。