SOX2在消化道腫瘤中的研究進展

賀琪，馮晨晨，時永全,★

（1.西安醫學院，陜西 西安；2.第四軍醫大學西京消化病醫院，腫瘤生物學國家重點實驗室，陜西 西安）

1 SOX2的生理結構及功能

SOX2（SRY.related HMG box-2，SOX）是廣泛存在于人類、雞、嚙齒類動物中的SOX家族中的成員之一[1]，人類體內的SOX2是一個定位于3號染色體上編碼為371氨基酸殘基的蛋白，并且含有高度特異性及保守性的DNA結合域HMG（high-mobility group）domain[2]，SOX2主要表達在中樞及外周神經系統、胚胎的消化道中，也有少量表達在胚胎初期的內胚層細胞團中。SOX2對于胚胎發育中的細胞分化、形態改變具有重要意義，是具有發育潛能的的胚胎干細胞標志物的關鍵轉錄因子。有研究發現，SOX2在小鼠的胚胎干細胞中降低表達后，使胚胎干細胞的多向分化發生改變，從而調控小鼠的生長發育[3]。大量研究發現SOX2與消化道腫瘤發生發展的關系極為密切，SOX2在食管癌、胃癌、結直腸癌等消化道腫瘤中均異常表達。

2 SOX2與食管癌

早在 2009年時，Wang等人采用 PCR、Western blot發現SOX2在正常食管細胞中表達較食管癌細胞中較低，免疫組織化學染色法發現，SOX2在正常食管組織中的表達也較食管癌組織中較低，且SOX2在食管癌中的高表達與食管癌患者的組織病理學分級和臨床生存率顯著相關[4]。Maehara等人在實驗中將113位食管鱗狀細胞癌患者納入研究，在食管癌中SOX2表達陰性的患者與在食管癌中SOX2表達陽性的患者相比，其在病理組織學上分化程度更低，并且具有廣泛的淋巴結浸潤。進一步對SOX2陰性患者的食管癌組織進行甲基化特異性PCR分析后，發現所有患者的啟動子均發生甲基化[5]。Du等人在實驗中以食管鱗狀細胞癌作為模型，通過與GATA3共同作用后形成抑制復合物，MTA3下調SOX2-OT，會抑制SOX2-OT/SOX2軸，進而抑制食管癌細胞的轉移能力[6]。

3 SOX2與肝癌

Sun等人通過免疫組化染色的方法發現在肝癌患者中SOX2表達陽性的患者的生存率明顯低于表達陰性的SOX2的肝癌患者，肝癌患者中SOX2的高表達與肝癌的轉移和預后不良相關。在肝癌細胞中上調SOX2的表達后，肝癌細胞的侵襲和增殖能力較對照組增強。進一步研究發現，在片段基因ATG翻譯起始位點上游的-847-841堿基對處發現SOX2的結合序列，增強Slug動子的轉錄活性[7]。雷帕霉素對mTOR抑制后可導致AKT的激活，這是由于阻斷由mTOR途徑激活后介導的反饋抑制所致[8]。Wen等人在實驗中過表達細胞周期蛋白G1后，通過PCR、Western blot發現顯著上調了SOX2的表達，這是由于抑制了AKT/mTOR信號通路所致。減少細胞周期蛋白G1的表達與腫瘤發生率降低顯著相關[9]。Liu在實驗中發現SOX2在肝癌組織中高表達，且SOX2的高表達與腫瘤分期和腫瘤復發有關，SOX2作為SIRT1的下游基因，與SIRT1的表達具有正相關性，在肝癌細胞中沉默SIRT1后過表達SOX2，可以發現肝癌細胞的增殖能力增強[10]。

4 SOX2與胃癌

2012年時，Matsuoka在實驗中將290名患者的胃癌組織進行免疫染色化學分析，研究發現，SOX2在胃癌組織中陽性表達與侵襲深度、淋巴結轉移或淋巴管浸潤之間有統計學意義，SOX2表達陽性的患者具有較差的預后，并且與胃癌的侵襲有關[11]。Wang在實驗中也取得相似的結果，通過對755例胃癌患者免疫組化染色分析，低水平的SOX2表達與臨床病理分期及臨床預后相關，SOX2表達缺失在胃癌細胞中的增殖能力和轉移能力較對照組減弱，胃癌細胞的凋亡數目較對照組增多。進一步通過cDNA微陣列方法選擇PT EN作為SOX2靶點，上調對PT EN后對SOX2表達通過調節AKT去磷酸化抑制胃癌的進展[12]。Chen將含有SOX2基因的慢病毒載體轉染到過表達OCT4的胃癌細胞系SGC7901（SGC7901-OCT4-SOX2）中，與對照組相比，實驗組的增殖能力、耐藥性、遷移和侵襲能力明顯增強，通過小鼠成瘤實驗發現，小鼠的致瘤能力較對照組明顯增強，腫瘤大小和重量較對照組顯著增加[13]。

5 SOX2與膽管癌

膽管癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤。根治性切除治療只對處于早期階段的患者有效。膽管癌術后患者5年生存率低于35%。Gu等人通過對膽管癌患者的組織進行免疫化學染色分析發現，SOX2在膽管癌組織中的高表達與淋巴結轉移、T4期和總生存率有顯著相關性。SOX2高表達患者的膽管腫瘤具有更強的侵襲能力，生存率更低[14]。Sun等人利用慢病毒穩轉技術在膽管癌細胞中上調SOX2表達后，通過MTT實驗、流式細胞凋亡實驗、劃痕實驗、Transwell侵襲實驗發現，與對照組相比，過表達組膽管癌細胞的增殖能力、遷移能力、侵襲能力增強，細胞凋亡率減少[15]。Wei等人也取得相似結果，通過體外功能實驗證實上調SOX2表達后可增強膽管癌細胞的增殖能力、遷移能力，裸鼠成瘤能力。進一步研究其機制發現，轉錄因子IRF4通過促進SOX2-OT的轉錄活性進而正向調控附近基因SOX2，SOX2可以抑制PTEN的核轉錄，從而激活PI3K/AKT信號通路[16]。

6 SOX2與胰腺

Villanueva等人通過免疫組化染色發現SOX2在正常胰腺腺泡或導管細胞中沒有表達。但在研究者中有19.3%的人胰腺腫瘤中觀察到SOX2呈現異位表達。過表達SOX2可以促進細胞周期蛋白D3誘導相關的細胞周期中的S期進入和細胞增殖。通過Wesrern-blot發現SOX2的表達與胰腺癌標記物ALDH1、ESA和CD44的水平升高有關。此外，SOX2與Snail、Slug 和Twist直接結合，導致E-cadherin和Zo-1的表達喪失，從而通過G1/S期變化和上皮間充質轉換（EMT）表型的變化來促進胰腺癌細胞增殖和干細胞分化[17]。Jia等人在實驗中通過免疫化學染色發現SOX2在胰腺癌組織中高表達，且與腫瘤復發和吉西他濱治療后II期胰腺癌患者的不良生存率有關，通過PCR檢測發現，下調SOX2可顯著降低吉西他濱在耐藥癌細胞中的IC50，從而提高抗腫瘤藥物吉西他濱對胰腺癌細胞的敏感性[18]。Yu等人在實驗中輻照腫瘤細胞促使caspase-3激活PK Cδ/p38軸，發現SOX2的表達在輻照胰腺癌細胞中被上調，從而促進存活腫瘤細胞再增殖的增殖信號，這種增殖是通過旁分泌方式介導活的腫瘤細胞的生長[19]。

7 SOX2與結直腸癌

Fang等人通過免疫染色化學法發現SOX2在直腸癌旁的表達低于直腸癌組織的表達，在敲除SOX2表達后，可使細胞周期中G0/G1期細胞積累，導致S期和G2/M期細胞減少，也會使直腸癌細胞的增殖能力、裸鼠成瘤能力、遷移能力。通過ChIP-seq分析發現SOX2參與了BMP信號通路、類固醇代謝過程、組蛋白修飾過程[20]。Han等人通過免疫組化染色發現結腸癌組織中SOX2陽性表達與腫瘤在右側或左側結腸的位置之間無任何相關性，但是與T3-T4腫瘤分期相關。Western blot驗證SOX2參與了結直腸癌細胞的EMT過程，在結腸癌細胞中敲除SOX2后，Snail、Slug、ZEB1的mRNA表達水平明顯下調，并且下調SOX2會導致β-catenin/tcf/lef信號活性降低，從而降低WNT通路的活性[21]。Zhang等人通過Meta分析評估SOX 2與結直腸癌臨床特征和預后的關系。研究中將2077例結直腸癌患者的14項研究納入分析，結果顯示SOX2與結直腸癌患者的年齡和性別無關，但與腫瘤分期（OR=2.85，95%CI=2.00～4.07）、病理分級（HR=1.49，95%CI=1.09～2.03）、遠處轉移（OR=4.66，95%CI=2.77～7.85）正相關[22]。

8 小結與展望

上述研究顯示，SOX2在食管癌、肝癌、胃癌、膽管癌、胰腺癌、結直腸癌中表達升高，SOX2能夠在一定程度上促進腫瘤細胞的增殖。但對腫瘤細胞的致癌效應尚未明確。這提示，SOX2對腫瘤的效應具有一定作用。總體上看，FXR發揮促癌效應，其可能的機制與調控Wnt通路、PI3K/AKT通路、AKT/mTOR通路和EMT分子等有關。因此深入探討SOX2與消化系統腫瘤的關系、明確SOX2作為靶點調控消化系統腫瘤發生發展的價值，將具有良好的科學意義和應用前景。