葛根芩連湯聯(lián)合利拉魯肽對(duì)肥胖2型糖尿病濕熱困脾證的臨床療效*

周笑漪

（湖北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430061）

2型糖尿病（T2DM）是一個(gè)重要的全球公共衛(wèi)生問題，預(yù)計(jì)到2035年，將有超過5億人罹患T2DM[1]。而且，肥胖和超質(zhì)量糖尿病患者較體質(zhì)量（W）正常者發(fā)生冠心病、腦卒中、心血管疾病的危險(xiǎn)性更大，全因病死率更高[2]。因此，對(duì)肥胖糖尿病進(jìn)行治療時(shí)，選擇藥物需考慮到減質(zhì)量、增強(qiáng)胰島素敏感性以及改善血脂等方面的作用[3]。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物利拉魯肽能夠以葡萄糖依賴方式促進(jìn)胰島素的分泌[4]，減慢胃排空和抑制胰高糖素生成[5]，從而發(fā)揮血糖依賴性的降糖作用，還具有減質(zhì)量[6]和改善血脂作用[7]。然而，利拉魯肽減慢胃排空作用常引起明顯的厭食、脘腹脹滿等胃腸道反應(yīng)。葛根芩連湯出自張仲景《傷寒論》，多個(gè)研究表明，其能夠協(xié)助西藥改善胰島素敏感性[8-9]和調(diào)節(jié)血糖。本研究應(yīng)用葛根芩連湯聯(lián)合利拉魯肽，觀察其治療肥胖T2DM證屬濕熱困脾證患者的療效。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取湖北省中醫(yī)院2016年10月—2018年10月收治的T2DM合并非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）患者90例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷參照2017版《中國2型糖尿病防治指南》的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)按世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的亞洲人W分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)體重指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2；中醫(yī)濕熱困脾證診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中主癥：形體肥胖、脘腹脹滿、口渴、食少納呆、大便溏、舌紅苔黃膩；次癥：肢體困重、心胸滿悶、小便赤黃、脈滑數(shù)。主癥符合3個(gè)或主癥2個(gè)兼次癥2個(gè)以上，結(jié)合舌脈作出診斷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、感染性疾病、急性心腦血管意外者。2）1型糖尿病、合并急性并發(fā)癥或3期以上慢性并發(fā)癥的T2DM患者。3）不滿18歲或大于75歲者、孕產(chǎn)婦、合并其他內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺疾病、腎上腺疾病、多囊卵巢綜合征者。4）對(duì)該藥物過敏或服用其他影響本研究藥物者。

1.4 分組及一般資料 將入組者隨機(jī)平均分為對(duì)照組和聯(lián)合組（通過隨機(jī)序列數(shù)編號(hào)，按序號(hào)單雙分組），每組各45例。試驗(yàn)過程中，無患者脫落。聯(lián)合組男 26 例，女 19 例，年齡（44.2±8.2）歲，病程（12.5±6.4）年；對(duì)照組男 22 例，女 23 例，年齡（46.1±7.8）歲，病程（11.4±5.4）年。兩組性別、年齡及病程長度組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。患者均知情同意，自愿加入該研究。

1.5 方法 兩組患者均予以糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，入組前4周停用影響血脂藥物，第1周均給予利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司）0.6 mg每日1次皮下注射，第2周起對(duì)照組給予利拉魯肽1.2 mg每日1次皮下注射；聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予葛根芩連湯口服，方藥組成：葛根24 g，黃芩9 g，黃連9 g，甘草6 g。藥物由湖北省中醫(yī)院中藥房提供，由湖北省中醫(yī)院煎藥室煎制。每日兩次溫服，兩組均治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者分別于治療前后測(cè)量W、BMI，并于入院24 h內(nèi)抽取靜脈血測(cè)定肝功能[血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）]、血脂[膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]、血糖[空腹血糖（FBG）、餐后 2 h 血糖（2 h PG）]、胰島素（INS）、糖化血紅蛋白（HbA1c），計(jì)算 HOMA-IR 值（FBG×空腹INS/22.5）。其中血糖、血脂、肝功能采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定、胰島素采用全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定、HbA1c采用離子交換層析法測(cè)定。同時(shí)進(jìn)行中醫(yī)癥狀評(píng)分。按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》濕熱困脾證，針對(duì)脘腹脹滿、食少腹脹、便溏不爽、心胸滿悶、肢體困重、舌紅苔黃膩及脈滑數(shù)6項(xiàng)進(jìn)行癥候評(píng)分，按無、輕度、中度、重度分別記為 0、2、4、6 分，分值高代表程度重。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后W、BMI、HOMA-IR、肝功能比較 兩 組 治 療 前 W、BMI、HOMA-IR、ALT、AST、GGT 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組指標(biāo)較治療前均顯著改善（P＜0.05），聯(lián)合組與對(duì)照組比較HOMA-IR改善程度更優(yōu)（P＜0.05），而W、BMI、肝功能與對(duì)照組改善程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

2.2 兩組治療前后血糖和血脂改善情況對(duì)比 治療前兩組 FBG、2 h BG、HbA1c、TC、TG 及 LDL-C比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組血糖、HbA1c及血脂均顯著改善（P＜0.05），且治療后聯(lián)合組 FBG、2 h BG、HbA1c、TC、TG 及 LDL-C 改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表 2。

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前兩組的中醫(yī)癥狀積分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組中醫(yī)癥狀積分均較治療前顯著降低（P＜0.05），而聯(lián)合組中醫(yī)癥狀積分顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組治療中有3例患者出現(xiàn)惡心伴隨腹瀉，5例厭食，均可耐受，4周后緩解。聯(lián)合組出現(xiàn)2例厭食。兩組均未觀察到低血糖反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.050，P=0.044＜0.05）。

3 討論

T2DM與肥胖關(guān)系密切。肥胖使游離脂肪酸和葡萄糖增加，導(dǎo)致胰島素分泌增加，且肝臟、腎臟、肌肉等組織對(duì)胰島素清除能力下降而導(dǎo)致高胰島素血癥[11]。此外，肥胖者胰島素抑制肝糖輸出作用下降、促進(jìn)脂肪和肌肉利用葡萄糖能力受損，對(duì)胰島素作用產(chǎn)生抵抗[12]，而伴隨肥胖而來的血脂異常會(huì)加重胰島素抵抗[13]。

表1 兩組治療前后W、BMI、HOMA-IR、肝功能比較（±s）Tab.1 Comparison of W，BMI，HOMA-IR and liver function before and after treatment between two groups（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別時(shí)間節(jié)點(diǎn)例數(shù)W（kg）BMI（kg/m2）HOMA-IRALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）對(duì)照組 治療前 45 84.76±8.10 27.87±1.65 2.73±0.33 64.51±8.22 60.69±12.82 94.84±7.66治療后 45 80.24±7.21* 26.71±1.33* 2.53±0.26* 59.58±9.84* 53.07± 8.84* 84.44±7.34*聯(lián)合組 治療前 45 84.96±8.17 27.74±1.85 2.70±0.32 63.38±9.02 62.17±10.02 95.58±8.73治療后 45 79.67±8.42* 26.59±1.65* 2.44±0.27*# 58.56±7.10* 54.20± 9.02* 83.71±7.86*

表2 兩組治療前后血糖、HbA1c及血脂比較（±s）Tab.2 Comparison of blood glucose，HbA1c and blood lipid before and after treatment between two groups（±s）

表2 兩組治療前后血糖、HbA1c及血脂比較（±s）Tab.2 Comparison of blood glucose，HbA1c and blood lipid before and after treatment between two groups（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 時(shí)間節(jié)點(diǎn) 例數(shù) FBG（mmol/L） 2 h BG（mmol/L） HbA1c（%） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L）對(duì)照組 治療前 45 9.36±1.65 11.47±2.19 8.42±1.40 7.08±0.84 3.77±1.48 4.13±0.67治療后 45 7.67±1.06* 9.20±1.48* 7.64±1.00* 6.69±0.80* 3.00±0.86* 3.61±0.59*聯(lián)合組 治療前 45 9.52±1.64 11.51±1.94 8.48±1.49 7.16±0.75 3.89±1.30 4.23±0.71治療后 45 7.51±0.95*# 8.98±1.41*# 7.44±1.01*# 6.42±0.71*# 2.96±0.80*# 3.35±0.50*#

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between two groups（±s） 分

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between two groups（±s） 分

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 45 28.04±2.88 22.98±3.21*聯(lián)合組 45 27.73±2.54 21.11±3.18*#

GLP-1是一種腸促胰島素激素，可增加胰島素分泌[4]，抑制胰高糖素分泌并減慢胃排空[5]，但半衰期短，進(jìn)入循環(huán)后馬上被DPP4酶降解。利拉魯肽性質(zhì)穩(wěn)定，與GLP-1有97%序列一致，具有良好降糖有效性和安全性[14]，且具有顯著減質(zhì)量作用[15]。研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽具有降低肝糖生成，改善肝臟胰島素抵抗，減少外周脂肪分解，降低游離脂肪酸濃度的作用[16]。然而，利拉魯肽的胃腸道不良反應(yīng)較為顯著，其可能的機(jī)制為利拉魯肽減慢胃排空而導(dǎo)致胃擴(kuò)張，引起惡心和厭食，不良反應(yīng)常在藥物增加劑量時(shí)發(fā)生[17]，易導(dǎo)致患者依從性下降。

T2DM屬中醫(yī)“消渴”范疇，現(xiàn)代人由于多食少動(dòng)，喜食肥甘，晝夜顛倒，導(dǎo)致脾失運(yùn)化，濕聚困脾，《名醫(yī)指掌》云：“人惟酒色是耽，嗜食辛辣濃味……而三消之病生焉”，濕熱困脾證為消渴常見證型[18]。葛根芩連湯源自《傷寒論》，原用以治療濕熱所致腹瀉，但古代醫(yī)家即對(duì)其應(yīng)用范圍進(jìn)行了擴(kuò)大，陸九芝云“葛根芩連一方獨(dú)見遺于陽明者……孰不知此方之所用者宏，而所包者廣也”。近年來，對(duì)于葛根芩連湯用于糖尿病，特別是濕熱證的療效甚佳。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯具有保護(hù)β細(xì)胞，改善胰島素敏感性的作用[19-20]。對(duì)動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可通過抑制炎癥因子釋放[21]、激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ上調(diào)脂聯(lián)素和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4來調(diào)節(jié)糖代謝，改善脂肪組織胰島素抵抗[22]。方中葛根的主要成分葛根素能通過減輕氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)端粒長度來抑制β細(xì)胞凋亡，同時(shí)還可阻止蛋白質(zhì)糖基化進(jìn)程、減少糖基化終末產(chǎn)物的生成，從而降低血糖[23]；黃芩的主要有效成分黃芩苷能通過激活P38MAPK/PGC-1α/GLUT4和AKT/AS160/GLUT4信號(hào)通路改善胰島素抵抗[24]；黃連的有效成分小檗堿能抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及游離脂肪酸（FFA）的表達(dá)，改善胰島素抵抗[25]，并同時(shí)具有改善血脂及抗炎作用[26]。先賢有云，“藥有個(gè)性之特長，方有合群之妙用”，葛根芩連湯方中，葛根為君藥，歸肺胃經(jīng)，生津止渴，升陽止瀉，黃連黃芩為臣藥，黃連清胃腸濕熱，黃芩兼能清肺胃實(shí)熱。甘草和中調(diào)味，顧護(hù)脾胃，兼可生津。全方共奏清熱燥濕、醒脾生津之功效。

本研究應(yīng)用葛根芩連湯聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病，在改善W、BMI和肝功能方面與利拉魯肽單藥效果相當(dāng)，但對(duì)于血糖、HbA1c、HOMA-IR、血脂和中醫(yī)癥狀積分的改善顯著優(yōu)于利拉魯肽單藥，對(duì)照組出現(xiàn)3例惡心伴腹瀉，5例厭食，而聯(lián)合組出現(xiàn)2例厭食，不良反應(yīng)顯著低于對(duì)照組。由此推斷葛根芩連湯不僅能協(xié)同利拉魯肽發(fā)揮改善胰島素敏感性、降低血糖和調(diào)節(jié)血脂的作用，而且能顯著改善臨床癥狀和減輕利拉魯肽的胃腸道不良反應(yīng)。

綜上所述，葛根芩連湯聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖T2DM濕熱困脾證患者比單用利拉魯肽療效更好，可以更顯著改善血糖、HbA1c、HOMA-IR、血脂和中醫(yī)癥狀積分在內(nèi)的多項(xiàng)指標(biāo)，而且能顯著降低利拉魯肽引起的胃腸道不良反應(yīng)，值得臨床推廣。