中藥復方灌腸治療潰瘍性結腸炎臨床療效Meta分析*

李鵬帆，羅 月，張玉麗，顧思臻，薛 艷，潘 驥，唐旖旎，薛仕貴，竇丹波

（1上海中醫藥大學附屬曙光醫院傳統中醫科，上海 201203；2.上海中醫藥大學，上海 201203；3.上海中醫藥大學附屬曙光醫院內鏡中心，上海 201203）

潰瘍性結腸炎（UC）是炎癥性腸病（IBD）中的一種，其發病率在國內逐年升高，因其反復發作、遷延難愈，嚴重影響了患者的生活質量，該病的發病原因仍不明確，目前認為與免疫、遺傳、精神、環境等多因素相關[1]。西醫常規治療以氨基水楊酸、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等為主，2018年《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》指出氨基水楊酸類為治療UC活動期及緩解期的主要藥物，服用方法包括口服或局部用藥，但長期使用上述藥物均存在一定不良反應[2]，且因生物制劑價格高昂，使得患者經濟負擔加重，反觀中醫藥通過辨病、辨證相結合治療UC，既取得了較為理想的臨床療效，又減輕了西藥的不良反應。近年來有關中醫藥治療UC的臨床研究報道繁多，針對各臨床類型、發作緩解期，采取中藥內服、中藥灌腸、灌腸內服同用、中西藥聯合等進行了大量的臨床試驗，但研究質量高低不一，研究結果參差不齊。本研究采用循證醫學的系統評價方法對中藥復方灌腸治療UC的隨機對照試驗（RCT）文獻進行嚴格評價和資料綜合，以期獲得中藥復方灌腸治療UC的臨床療效及安全性證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過檢索以下中英文數據庫的文獻：中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網知識發現網絡平臺（CNKI）、重慶維普科技數據庫（VIP）和萬方數據知識數據庫（Wanfang Database）、Pubmed、Embase、Cochrane電子期刊全文數據庫。檢索時間從每個數據庫建庫到2019年2月9日。中文檢索將“潰瘍性結腸炎”“潰瘍性腸炎”“炎癥性腸病”“炎性腸疾病”“慢性非特異性潰瘍性結腸炎”作為關鍵詞或主題詞（a），將“中醫”“中藥”“方”“湯”作為關鍵詞或主題詞（b）；將“灌腸”“腸道保留”作為關鍵詞或主題詞（c）；英文檢索將“ulcerativecolitis”“colitisgravis”“inflammatoryboweldisease”作為關鍵詞或主題詞（a），以“Chinese medicine”“Chineseherb”“Decoction”為關鍵詞或主題詞（b），以“enema”“clyster”“clysis”“enteroclysis”“clysma”為關鍵詞或主題詞（c），檢索式均為“aandb and c”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 研究對象 符合UC診斷的患者，排除克羅恩、缺血壞死性、放射性等其他腸炎或合并其他重大疾病的患者以及基礎實驗研究。

1.2.2 干預措施 試驗組為使用中藥復方灌腸；對照組為使用氨基水楊酸類灌腸（包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪等各劑型）的文獻，排除兩組中存在不同干預措施的文獻。

1.2.3 設計方案 納入使用中藥湯藥灌腸與氨基水楊酸類灌腸治療UC的臨床對照試驗（RCT），排除病例對照研究、隊列研究等非RCT研究。中醫RCT由于設計及質控欠佳，如滿足隨機對照原則即可納入。排除僅有摘要的文獻、個案報道及綜述。

1.3 結局指標

1.3.1 主要結局指標 臨床總有效率，其療效標準主要參考：1993年制定的《慢性非特異性潰瘍性結腸炎診斷及療效標準》[3]、2002年制定的《中藥新藥治療慢性非特異性潰瘍性結腸炎的臨床研究指導原則》[4]和2012年的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[5]。療效分析時，將治愈、顯效、有效統一歸為有效：治療后典型的臨床癥狀完全消失或部分緩解，經結腸鏡檢查黏膜病變完全消失、或有假息肉形成、或存在輕度的炎癥反應。其余歸為無效：患者治療后的臨床癥狀及黏膜病變情況與治療前相比并無改善或加重。

1.3.2 次要結局指標 1）中醫證候積分。2）Mayo積分。3）腸黏膜積分。4）安全性評價及不良反應。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane偏倚風險評估工具[6]對納入文獻質量從6個方面、7個條目進行評價：1）隨機序列的產生。2）分配隱藏。3）對研究者和受試者施盲。4）研究結局盲法評價。5）結局數據的完整性。6）選擇性報告研究結果。7）其他偏倚。此過程由兩位研究者參照Cochrane偏倚風險評估表分別評價文獻質量，再互換核對評價結果，如有分歧，兩人通過討論或由另1位研究者協商解決。

1.5 資料提取 兩位研究者獨立提取資料，再由另1位研究者核對、協商，通過全文評估最終確定納入的文獻，并將以下信息錄入Microsoft Excel軟件中：1）基本情況；2）試驗對象特征；3）干預措施；4）研究特征等。

1.6 統計學方法 采用Review Manager 5.3軟件進行系統評價及Meta分析。采用Stata15.0軟件進行發表性偏倚定量分析。總有效率、不良反應為計數資料，證候積分、Mayo積分、腸黏膜積分為計量資料，計數資料采用相對危險度（RR）作為分析的統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準均差（SMD）作為統計量，兩者均計算95%的可信區間（CI），以P＜0.05為差異有統計學意義。對納入研究進行異質性分析，若各研究結果異質性較小（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型，明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。繪制Egger回歸圖進行發表性偏倚分析。

2 結果

2.1 檢索流程及結果 檢索結果根據檢索策略，共檢索到13 638篇文獻，查重后為4 439篇，通過閱讀標題、摘要、全文，排除不符合要求的文獻后，最終共納入17篇RCT文獻，全部為中文文獻，篩選過程如圖1。

2.2 納入文獻的基本特征與Cochrane偏倚風險評價 納入的17篇文獻[7-23]的基本特征見表1。共1597例UC患者，其中試驗組819例，對照組778例。依據Cochrane偏倚風險評估工具進行評價，所有研究均報告了完整的結果數據并提及隨機分組，但僅有1項研究[7]提及隨機序列的產生為隨機數字表，評定為低風險；1項研究[8]提及根據患者入院先后順序隨機分組，此可能存在選擇風險的偏倚，故評定為高風險；其余研究均未描述隨機序列的產生，并且所有研究均未描述分配隱藏的具體方法，這提示患者的選擇和分配入組可能存在選擇偏倚的風險。所有研究也未提及盲法的實施，包括對研究者和受試者的盲法，以及對結局評價者的盲法，兩者可能增加選擇偏倚和報告偏倚的風險，同時研究對患者的心理因素是否對用藥的依從性產生負面影響并未作任何記錄。但7項研究[7-12，20]雖未對研究者和受試者施盲，但試驗組與對照組的用藥皆為等量的溶液，且具體實施過程描述詳細，結局不太可能受盲法缺失的影響，故評定為低風險。4項研究[13-16]試驗組為溶液灌腸，對照組為栓劑納肛，且具體實施過程描述較簡略，結局可能受盲法缺失的影響，故評定為高風險。1項研究[12]詳細描述了退出和隨訪情況以及各項評定標準及具體實施方法，故測量偏倚及其他偏倚評定為低風險。其他未有描述的研究可能會將退出的病例作為無效而加以統計，不嚴謹可能導致假陽性的出現，夸大了中藥治療的效果。由于所有試驗并非確定的盲法，這些RCT方法上的不足，均影響了文獻的質量，將會影響Meta分析中的檢驗效能。因此可見本研究納入文獻的質量普遍較低。具體評價結果見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.3 臨床總有效率分析 17項研究均報道了臨床療效總有效率，各研究間無異質性（異質性檢驗I2=0%，P=0.72）采用固定效應模型，臨床療效合并效應量[RR=1.31，95%CI（1.25，1.37），P＜0.000 01]，顯示試驗組臨床總有效率優于對照組，差異具有統計學意義。

2.4 臨床總有效率亞組分析

2.4.1 對于對照組不同劑型的臨床總有效率亞組分析

中藥復方灌腸對比氨基水楊酸類溶液灌腸的17項研究中有13項[7-12，17-23]的對照組為氨基水楊酸類溶液灌腸，異質性檢驗I2=0%，P=0.71，采用固定效應模型，臨床療效合并效應量[RR=1.31，95%CI（1.24，1.38），P＜0.000 01]，結果顯示，對于對照組治療方式為氨基水楊酸類溶液灌腸的研究，試驗組的臨床有效率優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 納入文獻的一般資料Tab.1 Basic information included in the literature

圖2 中藥復方灌腸治療UC納入文獻的偏倚風險匯總Fig.2 Summary of bias risk of traditional Chinese medicine compound enema in the treatment of UC included in the literature

中藥復方灌腸對比氨基水楊酸類栓劑納肛的17項研究中有4項[13-16]的對照組為氨基水楊酸類栓劑納肛，異質性檢驗I2=16%，P=0.31，采用固定效應模型，臨床療效合并效應量 [RR=1.32，95%CI（1.16，1.51），P＜0.000 1]，結果顯示，對于對照組治療方式為栓劑納肛的研究，試驗組的臨床有效率優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

亞組分析提示中藥復方灌腸相比于氨基水楊酸類栓劑納肛或溶液灌腸，都有更好的療效，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.4.2 對于對照組不同藥物的臨床總有效率亞組分析

中藥復方灌腸對比SASP灌腸的17項研究中有 12 項[7-9，11-12，15，17-20，22-23]的對照組為氨基水楊酸類溶液灌腸，異質性檢驗I2=0%，P=0.71，采用固定效應模型，臨床療效合并效應量[RR=1.29，95%CI（1.23，1.36），P＜0.000 01]，結果顯示，中藥復方灌腸較 SASP灌腸治療UC臨床有效率更高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

中藥復方灌腸對比美沙拉嗪灌腸的17項研究中有 5 項[10，13-14，16，21]的對照組為美沙拉嗪灌腸，異質性檢驗I2=4%，P=0.39，采用固定效應模型，臨床療效合并效應量[RR=1.37，95%CI（1.22，1.54），P＜0.000 01]，結果顯示，中藥復方灌腸較美沙拉嗪灌腸治療UC臨床有效率更高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

亞組分析提示中藥復方灌腸相比于SASP或美沙拉嗪灌腸，都有更好的療效，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 中醫證候積分 17項研究中有3項研究[10-12]報道了中醫癥狀積分改善情況，中醫癥狀積分異質性檢驗結果為（I2=23%，P=0.27），采用固定效應模型，加權均數差 MD=-1.42，95%CI（-2.38，-0.46），P=0.004，中藥復方組比氨基水楊酸類組的中醫證候積分改善更明顯，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.6 Mayo積分 17項研究中有2項研究[8，13]報道了Mayo積分改善情況，Mayo積分異質性檢驗結果為（I2=89%，P=0.002），采用隨機效應模型，加權均數差 MD=-2.50，95%CI（-4.25，-0.75），P=0.005，中藥復方組比氨基水楊酸類組的Mayo積分改善更明顯，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.7 腸黏膜積分 17項研究中有2項[11，17]報道了腸鏡下黏膜積分改善情況，異質性檢驗結果為（I2=0%，P=0.61），采用固定效應模型，加權均數差MD=-0.29，95%CI（-0.50，-0.07），P=0.01。中藥復方組比氨基水楊酸類組的腸黏膜積分改善更明顯，差異具有統計學意義（P＜0.05），見圖 8。

2.8 不良反應分析 17項研究中有5項研究[12-16]報道了安全性觀察結果，其余研究均無不良反應相關報道。異質性檢驗I2=59%，P=0.06，采用隨機效應模型，總體不良反應合并效應量[RR=0.41，95%CI（0.05，3.29），P=0.40]，說明試驗組與對照組不良反應發生率無統計學差異（P＞0.05）。針對對照組藥物的不同進行亞組分析，具體如下。

2.8.1 中藥復方灌腸對比美沙拉嗪栓納肛 5項研究中有3項[13-14，16]的對照組為美沙拉嗪栓劑納肛，亞組[8-12]異質性檢驗I2=0%，P=0.79，不良反應合并效應量[RR=0.14，95%CI（0.02，1.11），P=0.06]，結果顯示，中藥復方灌腸對比美沙拉嗪栓劑納肛的研究，不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.8.2 中藥復方灌腸對比SASP灌腸 5項研究中有2項[12，17]的對照組為SASP溶液灌腸，亞組異質性檢驗I2=82%，P=0.02，不良反應合并效應量[RR=1.20，95%CI（0.02，77.88），P=0.93]，結果顯示，中藥復方灌腸對比SASP灌腸的研究，不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

亞組分析提示中藥復方灌腸相比于氨基水楊酸類灌腸，不良反應發生率的差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.9 復發率分析 17項研究中有2項研究[11，17]報道了復發率的觀察結果，其余研究均無復發率相關報道。異質性檢驗I2=0%，P=0.81，采用固定效應模型，復發率合并效應量[RR=0.34，95%CI（0.16，0.72），P=0.005]，說明中藥復方灌腸治療UC較對照組復發率更低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.10 敏感性和發表偏倚分析 經敏感性分析依次剔除單個研究后，得到的RR都比較穩定，范圍為1.29～1.32，說明納入的各項研究無明顯異質性，結論較為可信。Egger檢驗結果示 P=0.068＞0.05，且bias的 95%CI為（-0.093 816 4，2.374 980）中包含0。說明納入的研究無明顯發表發表偏倚。

Meta分析結果森林圖參見開放科學（資源服務）標識碼（OSID）。

3 討論

本研究共納入了17項研究，評估了中藥復方灌腸治療UC的療效及安全性，中藥復方灌腸治療UC的臨床總有效率優于對照組（I2=0%，P＜0.000 01）；為了探索中藥灌腸與特定藥物以及特定治療方式相比的療效性，對所有研究進行了亞組分析。亞組分析藥物成分的不同，12 篇文獻[7-9，11-12，15，17-20，22-23]對照組采用 SASP，5 篇文獻[10，13-14，16，21]對照組采用美沙拉嗪，臨床研究表明[24]柳氮磺吡啶的活性成分主要是5-氨基水楊酸（5-ASA），磺胺吡啶一部分屬于載體分子，5-ASA主要作用于結腸炎癥黏膜，抑制引起炎癥的前列腺素合成和炎癥介質白三烯的形成，顯著減輕腸壁炎癥，主要為抑制自然殺傷細胞的活性、抑制花生四烯酸代謝產物環氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各種炎性細胞的活化，保護腸道黏膜免受破壞等[25]。美沙拉嗪的主要活性成分同樣是5-ASA，但其可有效替代柳氮磺吡啶中不具活性的，僅僅是載體分子的磺胺吡啶，也就是說通過偶氮連接兩個5-ASA，比柳氮磺吡啶要多出一個分子，該藥物在腸胃內無法被吸收和分解，它的偶氮連接鍵在進入結腸后才會被其內部的細菌分裂成具有雙重效果的5-ASA，進而達到積極的抗炎效用[26]。其次，分析了對照組用藥方式不同可能造成的影響，即藥物溶液灌腸或藥物栓劑納肛，栓劑直接作用于直腸局部，尤適用于累及直腸的潰瘍性結腸炎，而藥物溶液灌腸能直接作用于結腸。文章亞組分析顯示，中藥復方灌腸較氨基水楊酸類溶液灌腸（I2=0%，P＜0.000 01）或栓劑納肛（I2=16%，P＜0.0001）或 SASP 灌腸（I2=0%，P＜0.000 01）或美沙拉嗪灌腸（I2=4%，P＜0.000 01）都有更好的療效。改善UC患者的中醫癥狀積分、腸黏膜積分、以及Mayo積分對療效評定起著重要作用，結果顯示積分改善均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），中藥復方灌腸不良反應發生率較美沙拉嗪栓納肛（I2=0%，P=0.06）或 SASP 灌腸（I2=82%，P=0.93）皆無明顯差異，表明中藥復方灌腸較氨基水楊酸類灌腸并不會增加不良反應的發生率。中藥復方灌腸治療UC 的復發率較對照組更低（I2=0%，P=0.005），本研究結果表明中藥復方灌腸治療UC較氨基水楊酸類藥物的臨床療效更佳且安全性更高。

UC在中醫屬于“腸瓣”“瀉泄”“痢疾”“腹痛”“便血”等疾病范疇。濕熱內蘊，血肉腐敗是UC局部的主要病理變化，濕邪貫穿UC的始終。中藥復方灌腸利用健脾利濕、清熱解毒、活血化癖、祛腐生肌等方法進行辨證論治能取得良好療效，同時減少不良反應。中藥灌腸法主要通過局部和整體兩個方面發揮作用[12]，局部用藥，效宏力專，藥物高濃度地直接作用于病變部位，有利于發揮藥物的局部作用；藥物經直腸吸收后大部分繞過肝臟進入全身循環，對全身發揮治療作用，減少了肝臟對藥物的首過效應；還能避免胃腸消化液和消化酶的影響，可以使藥物更好的發揮其作用。

本研究在一定程度上證明了中藥復方灌腸治療UC的有效性和安全性，但依然有局限性，比如研究的總數和樣本量太小，納入的所有研究文獻質量不是較高，缺乏對于隨機、盲法、脫落等具體實施進行詳細描述，此外，缺乏長期隨訪以獲得長期療效證據，因此，未來還需要更多的大樣本、高質量的RCT研究來進一步評估其安全性和有效性。