外源性抗氧化物對口腔癌的作用探討

劉芳

（遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)口腔系教研室，廣東 珠海）

0 引言

氧化應(yīng)激是由于細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)不能有效清除堆積的活性氧，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡的一種狀態(tài)。細(xì)胞脂質(zhì)是最先受氧化應(yīng)激攻擊的部位，隨后產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物被證明最終與廣泛的生理和病理過程相關(guān)聯(lián)，如炎癥、老化、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、癌癥。細(xì)胞蛋白質(zhì)和基因也相繼受損，特別是氧化損傷造成的關(guān)鍵基因成分長期的改變是癌癥發(fā)生的首要事件之一。癌癥的發(fā)生發(fā)展被認(rèn)為與氧化應(yīng)激水平高度相關(guān)[1-5]。

體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)包括酶系的，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等，和非酶系如礦物質(zhì)、維生素、多酚類等，這對清除體內(nèi)自由基、阻止細(xì)胞向疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)化、抑制癌前病變及癌癥發(fā)展有著重要作用[2-7]。而營養(yǎng)物質(zhì)的攝入對內(nèi)生性的抗氧化物質(zhì)形成有著不可或缺的重要影響，一些不健康的飲食選擇和習(xí)慣會導(dǎo)致過氧化物的集聚，促進(jìn)或加劇疾病的進(jìn)展。而已有大量的研究表明外源性抗氧化物的干預(yù)或輔助治療可改善氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞和組織損傷，預(yù)防和治療相關(guān)疾病[2-8]。

頭頸部癌是世界第六大常見癌癥之一，惡性程度高，五年生存率僅為60%左右[9]。口腔癌的發(fā)生與氧化應(yīng)激高度相關(guān)[1-4]。口腔環(huán)境是一個理想的研究氧化應(yīng)激介導(dǎo)的組織破壞和抗氧化物對抗氧化應(yīng)激的部位。對各種口腔疾患如潰瘍、齒齦炎、牙周炎、口腔癌患者的唾液進(jìn)行分析都發(fā)現(xiàn)了口腔內(nèi)氧化應(yīng)激水平的增高及過氧化產(chǎn)物的堆積[10-12]。長期吸煙、飲酒、嚼食檳榔是口腔癌發(fā)生的高危因素，研究發(fā)現(xiàn)有此種習(xí)慣的人群口腔內(nèi)存在氧化還原反應(yīng)的嚴(yán)重失衡，過氧化物呈高表達(dá)，其更易發(fā)生口腔潰瘍、齒齦炎、牙周炎和口腔癌。另外，口腔衛(wèi)生不佳及牙科材料的刺激也會增加口腔內(nèi)氧化應(yīng)激水平，增加罹患口腔疾病的風(fēng)險[2-6]。既然口腔內(nèi)的生理環(huán)境受到如此多外界因素的影響，那么如果在保持口腔衛(wèi)生、定期牙科檢查和治療的前提下有意識地增加抗氧化物的攝入能否改善口腔健康，預(yù)防和治療口腔疾病包括口腔癌呢[5-8]？鑒于口腔白斑、口腔黏膜下纖維化、齒齦炎、牙周炎、口腔潰瘍等口腔疾患使口腔癌的發(fā)生風(fēng)險增高，甚至是口腔癌發(fā)生的一個階段[13]，以下將抗氧化物在這些疾病中的研究也做一展示。

1 抗氧化營養(yǎng)物質(zhì)對口腔和口腔癌的影響

1.1 維生素類

維生素類種類豐富，廣泛存在于新鮮的水果、蔬菜、植物濃縮汁中。維生素的抗氧化作用表明攝入足夠的這種抗氧化微量營養(yǎng)素將有助于降低罹患腫瘤的風(fēng)險[7,14]。維生素也被用于減輕癌癥化療和放療期間的氧化應(yīng)激[14]。

維生素A 又名視黃醇，流行病學(xué)調(diào)查顯示維生素A 低攝入量與鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)。維生素A 可通過阻斷細(xì)胞周期或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制癌細(xì)胞的增殖[15]。早期的安慰劑對照的臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中取得了積極的效果：44 例口腔白斑患者中，67%的患者對維生素A 治療有客觀的臨床反應(yīng)，54%有組織學(xué)反應(yīng)，而安慰劑組的客觀反應(yīng)率僅為10%，但隨后又有反彈現(xiàn)象[15-16]。且維生素A 過量補(bǔ)充會有毒副作用，特別是對嬰幼兒來說[15]。

β-胡蘿卜素是合成視黃醇的重要物質(zhì)，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為維生素A，又被稱為維生素A 原，補(bǔ)充β-胡蘿卜素是維生素A 的安全來源[15]。近年的研究表明β-胡蘿卜素有較強(qiáng)的抗氧化功能，特別是與其它維生素和礦物質(zhì)聯(lián)用時[14]。一項早期的雙盲、安慰劑對照的臨床研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充β-胡蘿卜素可改善口腔白斑[17]。

維生素C 有抗氧化特性，與細(xì)胞正常代謝過程產(chǎn)生的超氧化物反應(yīng)抑制蛋白質(zhì)消化過程中亞硝胺的形成，有助于避免蛋白質(zhì)和DNA 損傷[7]。一項基礎(chǔ)研究指出適量的維生素C 可作為抗氧化劑減輕過氧化氫誘導(dǎo)的牙周膜細(xì)胞的細(xì)胞毒性[18]。Chapple ILC 等人的研究表明，在營養(yǎng)豐富、均衡的經(jīng)非手術(shù)治療牙周炎患者中，濃縮果汁似乎可以促進(jìn)初始口袋深度的降低[19]。

維生素E 能維持細(xì)胞膜的完整性，維護(hù)免疫功能和降低腫瘤細(xì)胞的生長分化，降低細(xì)胞毒性，抑制突變和亞硝胺的形成。有研究表明其有預(yù)防和治療牙周炎的作用[7,20]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)維生素E 中最具生物活性的α-生育酚與β-胡蘿卜素聯(lián)用可降低頭頸部鱗狀細(xì)胞癌放療毒副作用的發(fā)生和嚴(yán)重程度[14,21]。

1.2 礦物質(zhì)類

一些礦物質(zhì)微量營養(yǎng)素如硒、鋅、鈣、轉(zhuǎn)鐵蛋白等能夠鰲和催化自由基產(chǎn)生的物質(zhì)，從而具有抗氧化性能[22]。硒已被證明具有廣泛的生物學(xué)性能，其參與細(xì)胞代謝，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性，抗炎，抗DNA 損傷，從而對抗氧化應(yīng)激，預(yù)防癌癥的發(fā)生[14]。鋅，亦是一種重要的膳食抗氧化劑。有早期的研究報道鋅的補(bǔ)充性治療能夠緩解頭頸部癌患者放射治療引起的口咽黏膜炎及增進(jìn)體內(nèi)的抗氧化酶活性[14,23]。

事實(shí)上，多數(shù)研究都報道了維生素的聯(lián)用及維生素與微量礦物質(zhì)聯(lián)用對口腔疾病的積極影響[14]。Maher 等人評估了多種微量營養(yǎng)素在口腔黏膜下纖維化病人管理中的作用，包括維生素E、維生素D、維生素B 復(fù)合物和一些礦物質(zhì)鐵、鈣、鋅等作為補(bǔ)充治療，并報告了臨床改善[20]。一項對絕經(jīng)后慢性牙周炎婦女的初步干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，輔助性微量營養(yǎng)素補(bǔ)充劑可減輕絕經(jīng)后婦女的牙周炎癥并增強(qiáng)體內(nèi)的超氧化物歧化酶的活性。其補(bǔ)充的抗氧化微量營養(yǎng)軟膠囊含胡蘿卜素、硫酸鋅、亞硒酸、錳和銅[25]。

2 日常抗氧化物飲食攝入對口腔和口腔癌的影響

既然不少研究報道了維生素的聯(lián)用及維生素與微量礦物質(zhì)的聯(lián)用對改善口腔健康、防治癌癥的積極影響，且單一的抗氧化營養(yǎng)物質(zhì)作用有限[14]，那么獲得這些營養(yǎng)物質(zhì)最安全的方式即是在日常飲食中注意增加這些抗氧化營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，故越來越多的研究專注于日常抗氧化飲食的攝入對防治口腔疾病及各種惡性腫瘤的作用。其中，蔬菜、水果類被認(rèn)為是富含抗氧化物質(zhì)較多的[8]。

在一項首例縱向探討飲食抗氧化劑與牙周病之間關(guān)系的研究中，對264 名（141 名男性，123 名女性）同一地區(qū)的75 歲日本老人歷時2 年的觀察研究中，在控制其他變量的情況下，評估參與者每日對富含維生素C、E 和α、β 胡蘿卜素的抗氧化飲食及蔬菜、水果的攝入量。其中每日平均攝入抗氧化劑的估計是使用國際公認(rèn)的調(diào)查問卷的一種特殊的計算機(jī)算法的得到的，該算法基于日本的食品成分標(biāo)準(zhǔn)表。每日蔬菜水果的平均攝入量也進(jìn)行了評估。而后根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)評估記錄牙周狀況和受牙周病影響的牙齒數(shù)目。研究發(fā)現(xiàn)每日飲食中抗氧化劑的攝入量及蔬菜、水果的攝入量與牙周病的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)[26]。

另有一項研究在1002 名患牙周病的日本女性中進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)除了黃色和綠色蔬菜外，其它蔬菜的攝入量與牙齒脫落率之間存在顯著的負(fù)劑量反應(yīng)關(guān)系[27]。我國和其他國家和地區(qū)的研究也表明日常抗氧化飲食的攝入與口腔健康關(guān)系密切，能預(yù)防和改善口腔疾病，預(yù)防癌癥[8,26-28]。學(xué)者對預(yù)防包括口腔癌在內(nèi)的惡性腫瘤給出如下飲食建議：（1）注意多種蔬菜水果的攝入；（2）多吃纖維；（3）少吃肉；（4）明智地選擇脂肪；（5）選擇抗癌食物；（6）以健康的方式準(zhǔn)備食物[8]。

3 植物源性抗氧化物對口腔和口腔癌的影響

除了維生素、微量礦物質(zhì)這類抗氧化營養(yǎng)物質(zhì)外，一些源于植物的化學(xué)物質(zhì)因其強(qiáng)的抗氧化性能而備受關(guān)注，已有大量研究展示了其在改善疾病，防治癌癥方面的積極作用。其中最主要的是多酚類物質(zhì)，它包括姜黃素、白藜蘆醇、花青素、蘆丁、異黃酮、綠原酸等[14,29-35]。

黃酮類化合物是多酚苯基苯并吡喃衍生物，具有抗氧化、抗炎癥、抗癌等多種生物學(xué)活性和安全的毒理學(xué)性能，近年來在抗癌癥領(lǐng)域被廣泛研究。迄今已發(fā)現(xiàn)4000 多種黃酮類化合物，其中最主要的有槲皮素、山奈酚、黃芩苷、芹黃素、染料木黃酮、蘆丁等等，研究發(fā)現(xiàn)這幾種主要的黃酮類化合物都能夠通過抑制癌細(xì)胞增殖，抑制口腔癌發(fā)展。研究者多認(rèn)為是黃酮類化合物強(qiáng)的抗氧化性能賦予了其作用[29]。黃酮類化合物與抗癌藥順鉑聯(lián)用已取得積極的臨床前效果，與另一抗癌藥多西紫杉醇的聯(lián)用已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)研究[30]。我國研究人員發(fā)現(xiàn)黃芩苷能通過增強(qiáng)口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中活性氧信號通路，促進(jìn)細(xì)胞自噬，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[31]。

姜黃素，是一種從姜科植物姜黃等的根莖中提取得到的黃色脂溶性酚類物質(zhì)，具有抗炎、降血脂、抗氧化、腫瘤抑制等多種生物學(xué)作用[32]。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡[33]。一項研究顯示姜黃衍生物與其它多酚類物質(zhì)（阿魏酸、根皮素）聯(lián)用可減少口腔成纖維細(xì)胞受過氧化氫、酒精、尼古丁誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧，增加細(xì)胞生存率，及保護(hù)細(xì)胞DNA 合成[34]。

增生平，一種由六種植物(槐花、蓼、夏枯草、松柏、白樺、薯蕷)組成的中藥復(fù)方合劑，對人食管癌，尤其是鱗癌具有顯著的化學(xué)預(yù)防作用。王嫣等人對口腔白斑患者進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用增生平片劑治療(4 片，每天3 次，持續(xù)8-12 個月)，68%的患者口腔病變縮小，而安慰劑對照組的患者僅為17% (P＜0.01)。增生平亦可降低4-硝基喹啉-1-氧化物誘導(dǎo)的小鼠口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率[35]。

在對植物化學(xué)物質(zhì)對抗包括口腔潛在惡性病變在內(nèi)的惡性腫瘤中的作用研究中發(fā)現(xiàn)：往往植物化學(xué)物質(zhì)互補(bǔ)或協(xié)同作用才能起到效果，又由于其機(jī)體利用率較低，因此在對口腔癌發(fā)生機(jī)制的深入理解上，找到最佳的方式與時機(jī)很重要，抗氧化植物化學(xué)物質(zhì)應(yīng)參與高危人群中的癌前預(yù)防，治療癌前病變，并在治療成功后的癌前病變和惡性病變的患者中防止復(fù)發(fā)或繼發(fā)性、單獨(dú)原發(fā)性病變的發(fā)展[6]。

4 討論

本綜述只展示了一些外源性抗氧化物質(zhì)的積極成果，而一些研究顯示抗氧化劑的使用并無顯著效果，甚至過量使用某一種抗氧化劑可能具有毒性作用，這可能與使用途徑有關(guān)系。但目前還沒有證據(jù)表明抗氧化劑在癌癥治療中造成毒副作用[14]。一些研究雖然發(fā)現(xiàn)了抗氧化物在口腔疾病防治中的積極效果，但停用后又有反彈現(xiàn)象。這說明抗氧化物的干預(yù)應(yīng)該更早，也許在高危人群的疾病預(yù)防階段就應(yīng)使用[14]。

目前，抗氧化物還未進(jìn)入常規(guī)臨床預(yù)防及治療，其中有很多復(fù)雜的原因，如一些抗氧化物的不穩(wěn)定性質(zhì)、生物利用度不高、大劑量使用可能有致毒性及社會經(jīng)濟(jì)制約使得廣泛的臨床前實(shí)驗(yàn)難以開展等等[12]，但大量的研究表明抗氧化物在增強(qiáng)機(jī)體免疫力、防范疾病、預(yù)防癌癥的發(fā)生方面有不可忽視的重要作用，口腔作為飲食的第一道門戶，與外界物質(zhì)接觸最多的人體部位之一，注重飲食的健康與避免不良的飲食刺激（如煙、酒和嚼食檳榔等）對防治口腔疾病尤為重要[3,8]。氧化應(yīng)激已被證實(shí)與炎癥、疾病及癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，口腔內(nèi)的氧化應(yīng)激既是口腔內(nèi)環(huán)境的局部反應(yīng)，亦是全身氧化與抗氧化整體狀況的局部反應(yīng)[2]。在我們能控制的因素下：合理的身體鍛煉、穩(wěn)定的情愫與積極的心態(tài)，再加上營養(yǎng)均衡、富含抗氧化物的飲食，定能增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力與免疫力、提高人群整體的健康水平。

5 總結(jié)

一些基礎(chǔ)及臨床研究表明外源性抗氧化物對口腔癌的防治有一定的作用，但其要進(jìn)入常規(guī)的疾病預(yù)防與治療還需要更多的研究成果作鋪墊，而在日常的飲食中注重抗氧化物質(zhì)的攝入的確能幫助維護(hù)口腔健康、防治口腔癌。應(yīng)使豐富日常膳食的多樣性，均衡營養(yǎng)，從飲食中攝入足夠、足樣的抗氧化物質(zhì)（如新鮮的蔬菜、水果）的健康觀念深入人心。