LOX-1 與動脈粥樣硬化的研究進展

張萌，張晉霞

（華北理工大學附屬醫院神經內科，河北 唐山）

0 前言

動脈粥樣硬化血栓形成被認為是內皮功能、脂代謝紊亂和炎癥等引起[1]。單核細胞和巨噬細胞黏附在內皮細胞間的遷移是動脈粥樣硬化早期和成熟斑塊破裂后期的關鍵步驟，特別是不穩定斑塊在急性血栓形成時的過渡[2]。凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1（LOX-1）是氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在體內的受體之一，主要表達于血管內皮細胞表面，其通過參與細胞凋亡，誘導基質降解，促進炎癥反應等途徑參與動脈粥樣硬化斑塊形成及破裂[3]。

1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種終身疾病，它始于危險因素，進而導致亞臨床疾病的發展，然后是心腦血管疾病的形成。動脈粥樣硬化的血栓閉塞并發癥嚴重危害人類健康。其特征是大中型動脈管壁內脂質和炎性細胞沉積[4]。活性氧（ROS）的產生與抗氧化防御系統之間存在相互作用，活性氧防御系統失衡導致氧化應激增加，進而導致內皮功能障礙，這是動脈粥樣硬化形成的主要決定因素[4]。

動脈粥樣硬化不僅涉及炎癥，還涉及其他復雜的過程，這種隱匿進展的疾病可能在成年之前就開始了。動脈粥樣硬化有三個重要的階段，脂紋的形成被認為是動脈粥樣硬化形成的第一步[5]，然后是動脈粥樣硬化的形成，最終導致動脈粥樣硬化血栓形成。脂紋是內皮下沉積的含脂巨噬細胞聚集形成，肉眼觀為黃色點狀、條紋狀微隆起于病變內膜處[6]，內皮功能障礙是脂紋形成的主要步驟。脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白（LDL），在動脈內膜層積累，動脈粥樣硬化的危險因素可刺激LDL 滲透到血管內膜。ROS 將LDL 轉化為活性的，并保留在血管內膜中[7]，內皮細胞的激活是由細胞因子和氧化脂質完成的[8]。TNF-α 等細胞因子誘發白細胞和單核細胞粘附分子的表達[9]，單核細胞和T 淋巴細胞在這些粘附分子介導的血管壁內膜中積累。趨化因子引起平滑肌細胞從中膜向內膜遷移，進而引起細胞增殖[10]。內皮下的單核細胞通過趨化蛋白向巨噬細胞分化。通過清道夫受體，巨噬細胞識別和吞噬ox-LDL，并轉化成泡沫細胞，于動脈壁聚集形成脂紋[11]。

新生的動脈粥樣硬化是在平滑肌細胞增殖和遷移的影響下，在巨噬細胞釋放的各種生長因子的作用下，細胞外基質沉積，最終形成動脈粥樣硬化斑塊[12]。局部炎癥反應導致基質金屬蛋白酶的釋放，導致內皮細胞因內皮基底膜的降解而喪失，進而導致斑塊的破壞和血栓的形成，以及斑塊的突然擴張[11]。通常，抗凝血途徑會覆蓋這一過程。由于釋放血小板源生長因子和轉化生長因子β，使平滑肌細胞遷移，增殖和膠原沉積，形成動脈粥樣硬化斑塊纖維帽。纖維帽被基質金屬蛋白酶削弱，可能導致斑塊破裂，導致脂質核心的血栓形成組織因子暴露，導致血栓形成。

2 LOX-1

LOX-1 是多種細胞中Ox-LDL 的清道夫受體，在動脈粥樣硬化斑塊的形成和進展中起重要作用[13]。LOX-1 介導了內皮細胞內化和退變之間的平衡，從而參與了動脈粥樣硬化過程中從起始到斑塊破裂的各個步驟[14]。在病理條件下，膜結合的LOX-1 的胞外結構域可被大量蛋白水解成可溶的形式sLOX-1，與LOX-1 的表達水平成比例并相互聯系[15]。sLOX-1 被認為是斑塊破裂和急性冠脈綜合征的危險生物標志物[16]。最近的研究表明，sLOX-1在急性腦卒中患者中也升高，可以作為急性腦卒中的預測生物標志物[17]。隨著LOX-1 在動脈粥樣硬化中的重要作用的發現，LOX-1 在動脈粥樣硬化相關疾病中的影響越來越受到關注。

2.1 LOX-1 與動脈粥樣硬化

LOX-1 蛋白由12 號染色體c 型凝集素基因中的ox-LDL 受體基因編碼。正常生理狀態下LOX-1 表達較低。然而，當存在上述配體豐富的炎性環境時，LOX-1 基因轉錄和翻譯上調。ox-LDL 是LOX-1 最有效的激活劑[18]。ox-LDL 與LOX-1 的結合導致粘附分子和細胞因子的表達增加。這些炎性分子本身反過來使內皮細胞中LOX-1 表達增加。此外，LOX-1 的激活加劇了氧化應激，導致更多的ox-LDL 形成，從而形成惡性循環，致使動脈粥樣硬化進程加劇。研究表明，內皮細胞暴露于同型半胱氨酸（如高同型半胱氨酸血癥）可增加LOX-1 mRNA 的轉錄和翻譯[19]。除了炎癥和動脈粥樣硬化外，多種micRNA 對LOX-1 表達具有調控作用[20,21]。此外，LOX-1 被發現在白細胞和血小板中起促炎性粘附分子的作用，因此LOX-1 參與動脈粥樣硬化形成，它被認為是一個潛在的治療靶點。目前許多治療如阿司匹林、他汀類藥物和口服降糖藥物對LOX-1 表達有間接影響[22,23]。

在ADAM10 金屬蛋白酶的作用下，LOX-1 受體的胞外部分被裂解，形成sLOX-1[24]。sLOX-1 被認為反映了動脈壁LOX-1 的表達[25]。sLOX-1 的升高是由斑塊的易損及其破裂和氧化應激的增加引起的，這些都與動脈粥樣硬化進展的發病機制密切相關[26]。與LOX-1 相似，sLOX-1 的基礎循環水平非常低，但在病理狀態下可迅速升高，這會導致斑塊不穩定，有研究發現，sLOX-1 水平是冠狀動脈斑塊易損性的預測因子，與傳統標志物如肌鈣蛋白T和CRP 相比，顯著升高的sLOX-1 水平似乎對無心肌壞死的急性冠脈綜合征的存在更敏感[27]。各種研究表明，sLOX-1 水平升高與高血壓、2 型糖尿病和吸煙有關[28,29]。

2.2 ox-LDL 與動脈粥樣硬化

ox-LDL 在動脈粥樣硬化形成中起重要作用。它能抑制一氧化氮合酶的表達，并促進細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞中活性氧的生成，誘導內皮細胞粘附分子表達、巨噬細胞增殖、膠原形成、平滑肌細胞遷移、血小板活化[30,31]。有研究表明，CD36 和LOX-1 已被發現通過攝取改性的LDL 參與泡沫細胞的形成[32]。CD36 存在于單核細胞、巨噬細胞、血小板和脂肪細胞。CD36 通過介導修飾脂質的結合和攝取，幫助巨噬細胞形成泡沫細胞。缺乏CD36 的人，巨噬細胞對ox-LDL 的結合和吸收降低[33]。

LOX-1 除了結合和內化ox-LDL 外，還可促進內皮細胞功能障礙和凋亡，幫助巨噬細胞和血管平滑肌細胞形成泡沫細胞。血管緊張素、細胞因子、應激和晚期糖基化終產物等介質，以及糖尿病、高血壓和血脂異常等疾病，都會上調LOX-1 的表達[34]。TNF-α、IL-1、IFN-γ 等因子使LOX-1 的表達增多。

2.3 LOX-1 與冠心病

冠心病是由冠狀動脈腔內阻塞和與動脈粥樣硬化相關的動脈粥樣硬化斑塊破裂引起的主要心血管事件[35]。吸煙是引起氧化應激、炎癥的主要誘因，有證據表明，LOX-1 在吸煙引起的炎癥中發揮作用，并通過與氧化應激的相互作用發揮作用[36]。另一項研究報告稱，LOX-1 指數在戒煙治療開始后3 個月顯著下降[39]。LOX-1 可被血管緊張素II 通過其型受體激活以調節血壓，LOX-1參與高血壓引起的神經元凋亡[37]。此外，LOX-1 被證實與血管緊張素II 誘發高血壓小鼠腦組織的免疫活動和氧化應激相互作用[38]。高血壓還可促進內皮細胞LOX-1 的過表達。

氧化應激和炎癥反應之間的關系涉及到冠心病的形成和發展。越來越多的證據表明，LOX-1 的活性在氧化應激誘導的心肌細胞壞死和凋亡中起重要作用。LOX-1 的表達可以在多種刺激下升高，包括氧化應激、炎癥細胞因子和趨化因子。激活的LOX-1 通過減少一氧化氮的釋放，促進超氧陰離子的釋放，進而加重氧化應激狀態[40]。敲除LOX-1 基因或給予抗LOX-1 抗體可抑制心腦缺血再灌注損傷[41]。ox-LDL 通過內皮細胞中LOX-1的過表達參與內皮細胞功能障礙和血管細胞凋亡，這種效應可通過產生活性氧而增強[42]。LOX-1 作為清道夫受體可介導多種危險因素的致動脈粥樣硬化作用。LOX-1 也參與膠原沉積，導致缺血心臟瘢痕形成和重構。LOX-1 基因的缺失已被證明可以減少心肌重構信號，從而在持續的心肌缺血后維持心肌收縮力[43]。

3 展望

LOX-1 是動脈粥樣硬化疾病及其并發癥進展的重要信號因子。多項研究表明，LOX-1 下調信號與氧化應激信號的相互作用參與了ox-LDL 誘導的動脈粥樣硬化。幾種危險因素可上調LOX-1 的表達，升高血清sLOX-1 水平，激活的LOX-1 可促進炎癥因子，激活氧化應激，加重相關疾病的發病機制。敲除LOX-1基因或給予抗LOX-1 抗體可通過抑制炎癥因子與LOX-1 的結合，阻止動脈粥樣硬化的進展。此外，許多藥物可以通過抑制LOX-1表達來減輕動脈粥樣硬化相關炎癥反應所造成的損害。LOX-1可能是預防動脈粥樣硬化斑塊從形成到破裂的潛在新靶點。