森林腦炎研究新進(jìn)展

彭超，張士保

（1.吉林省延邊朝鮮族自治州敦化市醫(yī)院，吉林 敦化；2.綏化市第一醫(yī)院，黑龍江 綏化）

0 引言

森林腦炎病毒（TBEV）是一種嗜神經(jīng)病毒，是TBE的病原體，TBEV在自然界通過蜱、野生哺乳動(dòng)物和野生鳥類傳播。近來在澳大利亞、歐洲、俄羅斯、中國，TBE臨床病例報(bào)道有大幅上升的趨勢(shì)，可能是由于城市化進(jìn)程加快，耕種荒地?cái)U(kuò)大，導(dǎo)致人類接觸蜱的機(jī)會(huì)增多，其他可能的原因是全球變暖使蜱向高緯度移動(dòng)、蜱新的疫源地?cái)?shù)量增加多，導(dǎo)致TBE發(fā)病率逐年增加[1]。

1931年森林腦炎首次被記載。1939年蘇聯(lián)科學(xué)家Zilber證明這種疾病是通過蜱把病毒傳染給人類。1947年另一位蘇聯(lián)科學(xué)家Pavlovsky和他的同事描述了這種疾病是通過蜱和哺乳動(dòng)物傳播的疾病。1959年兩名德國人Moritsch和Krausle在把這種疾病命名為Frühsommer-Meningoenzephalitis（FSME）。根據(jù)國際委員會(huì)的病毒分類學(xué)分類方案，TBE分為三型：歐洲亞型、西伯利亞亞型、遠(yuǎn)東亞型。其中遠(yuǎn)東亞型導(dǎo)致的后果嚴(yán)重，腦炎癥狀重，死亡率5%～35%，而歐洲亞型死亡率為1%。我國發(fā)病的TBE屬于遠(yuǎn)東亞型，好發(fā)于吉林省長白山山區(qū)、黑龍江小新安嶺山區(qū)和內(nèi)蒙古大興安嶺山區(qū)，在新疆維吾爾自治區(qū)的阿爾泰山脈、云南、西藏偶有報(bào)道。全溝硬蜱是中國森林腦炎的主要媒介，并能傳播Q熱和北亞蜱傳立克次體病。

1 發(fā)病機(jī)制和病理學(xué)

通過蜱蟲的叮咬，TBEV病毒進(jìn)入人體，其他的傳播方式包括食用未被煮熟的牛奶和奶制品。病毒首先在叮咬處與Langerhans細(xì)胞結(jié)合，并在淋巴結(jié)、胸腺、脾臟的T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上復(fù)制，干擾淋巴細(xì)胞功能。TBEV在巨噬細(xì)胞上復(fù)制激發(fā)氧的代謝、增加氧化蛋白二硫化物還原酶（NADPH）復(fù)合體，線粒體酶分泌脫氫酶、琥珀酸鹽脫氫酶、細(xì)胞色素氧化酶的活性[2]，一旦病毒侵犯血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙就可以通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量復(fù)制[3]。

通過尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBE導(dǎo)致人類和猿類的大腦和脊髓病理結(jié)果相似[4]。在大腦和腦脊膜發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞滲出，腦組織充血、水腫。在神經(jīng)系統(tǒng)可見廣泛微觀結(jié)構(gòu)改變。神經(jīng)損害突出在灰質(zhì)，表現(xiàn)為血管周圍淋巴細(xì)胞滲出、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、壞死神經(jīng)細(xì)胞，嗜神經(jīng)細(xì)胞作用堆積。特別在大腦的Purkinje細(xì)胞和脊髓前腳細(xì)胞更容易被侵犯，在間腦和中腦也能發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞滲出。大腦皮層常常侵犯中央前回，導(dǎo)致錐體束細(xì)胞變性和壞死、淋巴細(xì)胞聚集、病灶表面神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖。

2 臨床特點(diǎn)

男性發(fā)病多于女性，1/3病人否認(rèn)蜱蟲咬傷史，感染TBEV有1/3發(fā)病，潛伏期4～28 d，平均7～10 d。潛伏期與疾病的嚴(yán)重性無關(guān)，2/3的前驅(qū)期存在一個(gè)雙病程，開始表現(xiàn)為疲勞、頭痛、乏力、頸部疼痛、高熱、嘔吐的流感樣癥狀，很少表現(xiàn)腦膜腦炎的癥狀。20%～30%的病人，隨后存在2～10 d無癥狀的間期。在疾病的第二階段，通常體溫高于第一階段1～2 ℃，臨床表現(xiàn)表現(xiàn)腦膜炎（50%）、腦膜腦炎（40%）、腦脊膜腦脊髓炎（10%）、脊髓炎、神經(jīng)根炎[5]。TBE表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)體征，是由于病毒與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位存在特定的親和力。

腦炎特點(diǎn)是伴有意識(shí)障礙，可以表現(xiàn)為嗜睡、昏睡、少見昏迷。其他癥狀包括多動(dòng)、肢體過度運(yùn)動(dòng)、舞蹈楊動(dòng)作、肌肉強(qiáng)直、手指舌尖震顫、言語不清、驚厥、眩暈。當(dāng)顱神經(jīng)受到侵犯時(shí)，常常影響視力、表情肌和咽部肌肉，部分病人快速出現(xiàn)譫妄狀態(tài)和精神癥狀。最常見的典型癥狀是共濟(jì)失調(diào)，通過治療腦膜腦炎平均住院15 d，ICU平均住院7 d。

腦脊膜炎是疾病的最嚴(yán)重的表現(xiàn)，出現(xiàn)上肢、背部、下肢劇烈疼痛，疼痛可發(fā)生在輕癱之前，上肢重于下肢，近端重于遠(yuǎn)端。脊髓炎很少為單獨(dú)出現(xiàn)[6]。部分出現(xiàn)腦干腦炎，侵犯顱神經(jīng)核脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)導(dǎo)致頸部和肢體遠(yuǎn)端弛緩性癱瘓，而無感覺障礙[7]。如影響到延髓和腦干中央部可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，出現(xiàn)呼吸衰竭，一般在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后5～10 d死亡，通過治療腦脊膜炎平均住院70 d，ICU治療需要30 d。

TBE很少影響到自主神經(jīng)系統(tǒng)[8]。如果同時(shí)伴有萊姆病螺旋體感染，可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果[9]。

3 診斷

3.1 血液檢查

在疾病的第一階段，10%～20%的病人可以發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶增高。第二階段血常規(guī)檢查75%白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、80%的病人C反應(yīng)蛋白增高，90%的病人血沉增快[10]，但異常的指標(biāo)不能確診森林腦炎，同樣不能表明森林腦炎正在進(jìn)展。血液中可能存在輕度低鈉血癥，60歲以上的低鈉血癥更明顯[11]。

3.2 血清學(xué)檢查

經(jīng)常使用ELISA方法，檢測(cè)血清中發(fā)現(xiàn)IgM和IgG免疫球蛋白，該檢驗(yàn)方法與蟲媒病毒有交叉反應(yīng)，所以特異性不高。如果使用該實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，應(yīng)該避免假陽性。如患者存在疫苗接種史，產(chǎn)生抵抗TBE免疫能力，在對(duì)蜱叮咬后，發(fā)現(xiàn)特血清中異性抗體不能證明近期感染TBEV。最近報(bào)道，證明了森林腦炎病毒在腦脊液特異性抗體在硬膜內(nèi)合成，可能從新考慮疾病的病因?qū)W。PCR技術(shù)可以檢測(cè)早期患者血清或CSF中的病毒RNA，敏感性和特異性均高，但在第二階段使用該技術(shù)證明無效[12]。

3.3 腦脊液

腦膜腦炎通常糖和氯在正常水平，腦脊液蛋白和細(xì)胞輕度增多。在疾病的早期，腦脊液白細(xì)胞數(shù)可達(dá)到1000 mm3，主要是中性粒細(xì)胞，主要是單核細(xì)胞可能誤認(rèn)為細(xì)菌性腦膜炎。在回顧分析感染TBE的100例病例中，腦脊液的平均蛋白水平0.8 g/L，1/4的患者存在鞘內(nèi)合成IgG和1/2的患者存在鞘內(nèi)合成IgM，在發(fā)病后兩周，所有的病人腦脊液鞘內(nèi)合成TBEV產(chǎn)生特殊IgG和IgM抗體。

3.4 影像學(xué)變化

森林腦炎導(dǎo)致大腦損害在核磁共振中很少見，在對(duì)森林腦炎回顧分析中，102例病例中僅有18例影像學(xué)發(fā)現(xiàn)異常，部位主要發(fā)生在丘腦，而小腦、尾狀核、基底節(jié)少見。個(gè)別病例證實(shí)出現(xiàn)在脊髓和神經(jīng)根[13]。

4 治療

到目前為止，森林腦炎沒有有效的治療方法[14]。對(duì)癥治療是主要的治療方法，包括維持水及電解質(zhì)平衡，充足的熱量攝入，使用解熱鎮(zhèn)痛藥物，必要的時(shí)候使用抗驚厥藥物，肢體的康復(fù)治療是必要的減輕肌肉萎縮的方法。對(duì)比住院對(duì)癥治療，使用激素治療可能導(dǎo)致住院時(shí)間延長。同樣沒有臨床研究證實(shí)抗病毒藥物治療有效。最近Ru zek等主張使用高劑量的免疫球蛋白治療森林腦炎[15]。另一些專家主張使用抗氧化劑諸如cytoflavin、emoxypine、panavir治療森林腦炎[16]。再最近一項(xiàng)的研究中，Achazi等通過小干擾RNA（siRNA）來抑制森林腦炎病毒的復(fù)制[17]。

接種疫苗能有效阻止森林腦炎，接種疫苗的結(jié)果可能減少致殘率和死亡率[18]，對(duì)于生活在森林腦炎的高發(fā)地區(qū)，建議注射森林腦炎疫苗。接種疫苗產(chǎn)生的免疫力與年齡相關(guān)，兒童產(chǎn)生的免疫反應(yīng)力明顯高于成人和老年人，可能隨著年齡增大，減少了抗體的產(chǎn)生[19]。

5 預(yù)后

幾個(gè)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，森林腦炎病程兇險(xiǎn)，有高致殘率。通過感染森林腦炎的患者死后尸檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)，持續(xù)嚴(yán)重的癱瘓與嚴(yán)重的感染導(dǎo)致大量的神經(jīng)細(xì)胞損害相關(guān)[20]。歐亞大陸總體死亡率（15%～20%），死亡率與疾病的嚴(yán)重程度和年齡相關(guān)。

森林腦炎病毒導(dǎo)致的腦炎預(yù)后差，有35%～38%長期致殘率，長期影響患者的生活質(zhì)量。典型的后遺癥表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力差、情緒不穩(wěn)定、視疲勞，其他常見癥狀是頭痛、言語障礙、耳鳴、四肢震顫、背痛、平衡障礙，并逐漸出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、震顫、感覺遲鈍、記憶力不集中。

脊髓炎常同時(shí)伴有腦干腦炎，因此預(yù)后差，一個(gè)長達(dá)10年回顧性分析，入組標(biāo)準(zhǔn)為感染TEVB的導(dǎo)致的腦脊髓炎的患者，共有57例患者入組，其中17例導(dǎo)致的呼吸衰竭患者死亡，11例（19%）患者在1～10年治愈，不留明顯后遺癥，29例（51%）出現(xiàn)各種各樣的后遺癥，臨床表現(xiàn)和預(yù)后相關(guān)，死亡的患者臨床表現(xiàn)重于幸存者的臨床表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)輕的可以再5年內(nèi)恢復(fù)。而需要機(jī)械通氣維持呼吸和后組腦神經(jīng)受損的患者與預(yù)后差明顯相關(guān)。

總之，TBE是最重要的中樞神經(jīng)感染性疾病之一，TBEV主要通過蜱的叮咬傳染，潛伏期一般7～10 d，2/3的患者存在前驅(qū)期，50%表現(xiàn)為腦膜炎、40%表現(xiàn)為腦膜腦炎，10%表現(xiàn)為腦脊髓炎。TBE的嚴(yán)重程度與年齡相關(guān)，在兒童和青少年中，腦膜炎是本病的主要形式，對(duì)TBE無特殊治療方法，但可以通過主動(dòng)接種疫苗預(yù)防森林腦炎。40%～50%患有森林腦炎的患者長期預(yù)后差，后遺癥持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，主要后遺癥表現(xiàn)為輕癱、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)異常。