復方苦參注射液聯合化療治療晚期胃癌安全性和有效性的Meta分析

尚志忠，陶功財#，周雅麗，方亞男，潘云燕，楊學敏，任磊

蘭州大學第二醫院1萃英生物醫學研究中心，3檢驗醫學中心，蘭州 730030 2蘭州大學第二臨床醫學院，蘭州 730000

胃癌是一種具有高度異質性和侵襲性的惡性腫瘤，其中腺癌占90%以上[1]。胃癌在全球不同地理區域內的分布差異很大，亞洲、東歐和南美洲是胃癌的高發地區[2]。近年來由于飲食的改善及幽門螺桿菌的防控，胃癌的發病率和病死率均穩步下降[3]。但2018年的數據顯示，胃癌發病率與病死率分別居全球十大惡性腫瘤的第5位和第3位[4]。中國胃癌的發病率和病死率均僅次于肺癌，居第2位[5]。因早期胃癌缺乏特異性癥狀，檢出率較低，超過70%的患者易發展為晚期胃癌而失去手術切除的機會[6-7]。晚期胃癌多采用化療和靶向治療的策略[8]。然而，超過40%的晚期胃癌患者對化療藥物不敏感，部分患者迅速產生耐藥性，化療過程中產生的肝腎毒性、骨髓抑制等不良反應也進一步限制了化療效果[9-10]。復方苦參作為新型高效低毒的抗腫瘤成分，其聯合化療的治療方案已成為目前治療晚期胃癌的研究熱點[11]。本研究旨在通過全面檢索有關復方苦參注射液聯合化療治療晚期胃癌的隨機對照臨床研究，通過Meta分析的方法，綜合評價復方苦參注射液聯合化療的臨床療效和不良反應，以期為臨床用藥提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究采用主題詞與自由詞結合的方法，通過計算機在PubMed、Cochrane、Ovid-Embase、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine，CBM）、萬方數據庫中檢索相關文獻。檢索時間為建庫至2019年11月1日。中文檢索詞為“胃癌”“胃腫瘤”“復方苦參”“巖舒”“化療”“藥物療法”；英文檢索詞為“chemotherapy”“chemotherapeutic”“chemical therapy”“compound kushen”“yanshu”“compound Sophora flavescens injection”“stomach neoplasms”“stomach cancer”“stomach tumor”“gastric tumor”“gastric neoplasms”“gastric cancer”。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①發表在高質量醫學期刊（中文為國家級及以上醫學期刊，英文為Pubmed、Cochrane、Ovid-Embase數據庫收錄期刊）的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②未接受手術治療的晚期胃癌患者；③干預措施為復方苦參注射液聯合化療（試驗組）和單純化療（對照組）；④具有評價指標，包括有效性指標（總有效率和生存質量改善率）和安全性指標（白細胞減少發生率、血小板減少發生率、肝功能損傷發生率、惡心嘔吐發生率）。排除標準：①自體前后對照試驗；②綜述、病例報道等其他類型的研究；③合并其他嚴重疾病及不能耐受復方苦參注射液聯合化療的患者。

1.3 資料提取與偏倚風險評估

由2名經過專業培訓后合格的研究員對納入研究的基本信息和主要結局指標及相關數據進行提取分析。同時，基于Cochrane手冊5.1.0版推薦的RCT偏倚風險評估工具[12]評估納入研究的偏倚風險。

1.4 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件對篩選的文獻進行Meta分析。采用風險比（risk ratio，RR）作為二分類變量的分析統計量，并提供其95%可信區間（confidential interval，CI）。采用χ2檢驗分析研究結果的異質性，若I2≤50%，P＞0.10，認為各研究間無異質性，采用固定效應模型；反之則采用隨機效應模型。繪制漏斗圖并結合Egger’s檢驗評價發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初步檢索文獻384篇，其中中文文獻372篇，英文文獻12篇。經閱讀題目和摘要初篩及閱讀全文復篩后，共納入17個RCT研究[13-29]，包括1416例晚期胃癌患者。（圖1）

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息

共納入17篇RCT研究，樣本量在48～220例之間；除文獻[18][23][28]未報道患者的平均年齡外，其余研究中患者的平均年齡均為45.0～64.5歲。各研究中試驗組的干預措施均為復方苦參注射液聯合至少1種化療藥物，患者的治療時間均在10天～24周之間。（表1）

2.3 偏倚風險評估結果分析

納入的17個RCT研究中，僅8個研究[13-16,19,22,24,28]報道了具體的隨機分組方法，全部研究均未報道是否實施分配隱藏，導致選擇性偏倚的風險較高，因此今后的臨床試驗需要更加重視隨機分組和隱蔽分組的實施以降低選擇性偏倚風險。全部研究均未報道是否在臨床試驗的實施以及結果測量中采用盲法，盲法作為提升臨床試驗質量、減少主觀偏倚的重要環節，其充分正確的應用將有效降低臨床試驗的選擇性偏倚。2個研究[18,28]存在未充分正確報道的不完整數據，導致失訪偏倚的發生，因此今后的臨床試驗需要更加重視不全數據的估算與報道以降低研究的失訪偏倚。全部研究均無法判斷是否存在發表偏倚及其他偏倚，為提高臨床試驗全過程的透明化，世界衛生組織（WHO）建立了全球臨床試驗注冊制度。因此，相關臨床試驗應在規范注冊后開展，同時，應在行業協會、國家等層面鼓勵或要求臨床試驗的注冊。

表1 納入研究的基本信息

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 15個文獻[13-14,16-25,27-29]報道了晚期胃癌患者的總有效率，包括1282例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間無異質性（P=0.71，I2=0%）。采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.32，95%CI：1.18～1.47，P＜0.01）。（圖2）

2.4.2 生存質量改善率 8個文獻[13-14,21-22,24-26,29]報道了晚期胃癌患者的生存質量改善率，包括694例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間無異質性（P=0.91，I2=0%）。采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組患者的生存質量改善率明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.42，95%CI：1.21～1.67，P＜0.01）。（圖3）

2.4.3 肝功能損傷發生率 5個文獻[13-14,20-21,28]報道了晚期胃癌患者的肝功能損傷發生率，包括336例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間有異質性（P=0.01，I2=69%）。采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，試驗組與對照組患者的肝功能損傷發生率比較，差異無統計學意義（RR=0.60，95%CI：0.33～1.07，P=0.08）。（圖4）

2.4.4 白細胞減少發生率 11個文獻[13-14,17,20-25,27-28]報道了晚期胃癌患者的白細胞減少發生率，包括862例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間無異質性（P=0.78，I2=0%）。采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組患者的白細胞減少發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.64，95%CI：0.56～0.73，P＜0.01）。（圖5）

圖2 晚期胃癌患者總有效率的Meta分析結果

圖3 晚期胃癌患者生存質量改善率的Meta分析結果

圖4 晚期胃癌患者肝功能損傷發生率的Meta分析結果

2.4.5 血小板減少發生率 10個文獻[14,17,19,21-25,27-28]報道了晚期胃癌患者的血小板減少發生率，包括840例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間無異質性（P=0.80，I2=0%）。采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組患者的血小板減少發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.54，95%CI：0.45～0.65，P＜0.01）。（圖6）

2.4.6 惡心嘔吐發生率 10個文獻[14-15,17,19-24,28]報道了晚期胃癌患者的惡心嘔吐發生率，包括693例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究間無異質性（P=0.34，I2=11%）。采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組患者的惡心嘔吐發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P＜0.01）。（圖7）

2.5 發表偏倚

通常得到陽性結果的試驗比得到陰性或無效結果的試驗更有可能被發表。因此，若系統評價不納入未發表的研究，則很可能導致高估干預措施的效應。本研究針對總有效率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示，研究點稍有不對稱分布，P=0.092，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖8）。

3 討論

胃癌的發病率在不同地區有所差異，東亞國家報道的發病率最高，包括中國、日本和韓國[30]。雖然90%的早期胃癌患者經內鏡或手術切除后能夠治愈，但因早期胃癌的臨床癥狀輕微，難以引起患者重視，導致絕大多數患者確診時已進展為中晚期胃癌，此時已錯過了最佳手術切除時機，5年生存率低于10%[31]。化療是延長晚期胃癌患者生存期的標準治療方案[32-33]。但化療藥物具有較強的細胞毒性，加之胃癌患者以中老年人居多，其生理機能及藥物耐受性明顯下降，導致化療的遠期效果不佳[34-35]。

目前，臨床上已開展多項復方苦參注射液聯合化療治療非小細胞癌、宮頸癌、胃癌等多種惡性腫瘤的研究，結果表明，復方苦參注射液輔助化療均顯示出更好的治療效果[36-39]。但因單個臨床研究易受隨機分組、分配隱藏、盲法等方法學以及醫師和患者主觀因素的影響，導致得出的結論不可靠[40]。因此，本研究通過綜合多個復方苦參注射液聯合化療治療晚期胃癌的臨床研究，全面評價其內在偏倚風險，并通過Meta分析定量合成的方法對其研究結果進行合并，以探究復方苦參注射液輔助化療的療效，為復方苦參注射液輔助化療的臨床應用提供科學的循證醫學依據。

圖5 晚期胃癌患者白細胞減少發生率的Meta分析結果

圖6 晚期胃癌患者血小板減少發生率的Meta分析結果

圖7 晚期胃癌患者惡心嘔吐發生率的Meta分析結果

圖8 針對總有效率結局指標的漏斗圖

本研究結果顯示，復方苦參注射液輔助化療可增強化療效果，提高患者的生存質量，同時可降低化療相關不良反應的發生風險。相關臨床前研究證實，復方苦參可通過促進γδ-T細胞的增殖活化、阻滯腫瘤細胞周期及降低線粒體膜電位等途徑殺傷胃癌細胞[41-42]。此外，作為導致肝臟疾病死亡的第五大原因，藥物性肝損傷是惡性腫瘤患者化療過程中應該重點關注的不良反應[43]。Meta分析結果顯示，試驗組患者的肝功能損傷發生率為26.95%（45/167），低于對照組的42.60%（72/169），雖然差異無統計學意義（P＞0.05），但也能在一定程度上說明相較于單純化療，復方苦參注射液聯合化療對晚期胃癌患者顯示出更好的療效。

本研究也存在一定的局限性：①納入研究在患者年齡和性別等基線特征、化療藥物的種類及化療時間、結果測量的手段等方面存在較大差異，導致不同研究間肝功能損傷發生率這一結局指標的臨床異質性較大，因此降低了該結局指標的論證強度，但本研究結果依舊可提示復方苦參注射液輔助化療具有較好的安全性和有效性；②納入研究的內在偏倚風險較高，降低了其論證強度；③納入研究的樣本量不足，導致Meta分析結果和結論的代表性較差；④未對灰色文獻和會議摘要進行檢索，可能會導致發表偏倚的產生。

綜上所述，復方苦參注射液聯合化療可提高化療療效并降低化療藥物的不良反應，但因納入研究的方法學質量較低，試驗的設計、實施、結果測量與評價等方面存在差異，今后仍需要更多大樣本、多中心的高質量隨機對照臨床試驗探討復方苦參注射液聯合化療的有效性與安全性，以期為臨床用藥提供指導。