七氟烷和丙泊酚全麻聯合硬膜外麻醉對老年結腸癌患者術后腸道屏障功能的保護作用

劉書舒 吳畏

(1西南醫科大學臨床醫學院麻醉，四川 瀘州 646000；2四川錦欣婦女兒童醫院麻醉科；3西部戰區總醫院麻醉科)

結腸癌是一種發生于結腸部位的消化道惡性腫瘤，主要臨床表現為腹瀉、黏液膿血便、腹痛和體重下降等。據統計，結腸癌為老年人群惡性消化腫瘤發病首位〔1〕。老年結腸癌治愈難度大，具有病情遷延不愈、機體功能持續下降、預后較差等特點，有研究指出這與老年人群術后腸道屏障和心功能受到影響有關〔2〕。結腸癌本質為腸道黏膜和菌群發生改變，對細菌、毒素侵襲不能做出正確反應而引起全身炎癥反應、膿毒癥甚至癌變。早有研究證實腸道屏障受損與消化系統疾病嚴重程度呈顯著正相關，提示結腸癌發生和發展與腸道菌群關系密切〔3〕。而手術作為結腸癌主要治療方式，研究顯示圍術期液體管理、機械通氣、手術野暴露及麻醉方式和用量均會影響術后恢復〔4〕。另有學者指出，若能控制麻醉的不良影響，必然能較大程度減輕腸道損傷，改善二胺氧化酶(DAO)、血漿D-乳酸(D-Lac)〔5〕。目前關于七氟烷和丙泊酚全麻聯合硬膜外麻醉對老年結腸癌患者術后腸道屏障保護作用機制和效果的研究較少，且尚無具體判定標準。本研究擬分析七氟烷和丙泊酚全麻聯合硬膜外麻醉對老年結腸癌患者腸道屏障的保護作用及機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年2月至2019年2月于西南醫科大學臨床醫學院確診并收治于老年消化內科行手術治療的140例老年結腸癌患者，研究獲得醫學倫理會批準，患者均簽署知情同意書。納入標準：①有5年以上臨床經驗專科醫師根據臨床表現、實驗室及病理學檢查確診為結腸癌；②于我院進行手術治療；③年齡60～85歲；④Dukes分期A或B期，美國麻醉師協會(ASA)分級1～2級；⑤對本研究配合，不中途退出；⑥無其他嚴重外科手術史；⑦有麻醉適應證且無禁忌證；⑧對治療方案耐受，不過敏；⑨無長期激素類藥物使用史。排除標準：①合并惡性腫瘤或過敏性疾病；②體重指數(BMI)≥30 kg/m2或<18 kg/m2；③合并嚴重感染或腸道異常出血；④合并嚴重精神病或溝通障礙；⑤并發心、肝、腎、肺嚴重疾病或休克(失血>20%)、昏迷者；⑥生命體征不平穩或改變手術方式者；⑦住院資料不完整，各項輔助檢查不完善者；⑧合并原發疾病包括糖尿病、高血壓等；⑨疾病有遠處轉移。最終納入120例，脫落20例(12例因為失訪，5例因為失血>20%，2例改變手術方式，1例遠處轉移)。根據麻醉方式不同分為全身麻醉組(對照組，n=52)和全麻聯合硬膜外麻醉組(研究組，n=68)。對照組男33例、女19例，平均(72.18±8.20)歲，平均BMI(20.18±2.30)kg/m2，手術時間(162.42±28.30)min；研究組男41例、女27例，平均(72.95±7.86)歲，平均BMI(19.97±2.65)kg/m2，手術時間(161.78±28.68)min。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2方法 聯合自制問卷調查表(經驗證K=0.587，可信度高)和臨床病例，問卷調查剔除重復樣本和不合格問卷。收集患者一般資料包括性別、年齡、BMI、手術時間。麻醉方法：做好全套術前準備并由麻醉專科醫師判斷麻醉適應證和禁忌證，入室取平臥位并做好液體、監護儀等準備；觀察組取左側臥位選擇T12～L1椎間隙穿刺，置硬膜外導管回抽無腦脊液及血液后改平臥位，注入1%利多卡因(四川健能制藥有限公司，國藥準字H20123243)3 ml、0.25%羅哌卡因(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字 H20061065)5 ml誘導麻醉，控制阻滯平面在T6～8麻醉平面下；固定后采用2%～5%七氟烷(北京紫竹藥業有限公司，國藥準字J20150106，劑量1～2 mg/kg)和丙泊酚(四川國瑞藥業有限責任公司，國藥準字H20040079，劑量2～5 mg/kg)進行全麻誘導維持麻醉；對照組采用相同全麻誘導方式；兩組均在全麻后將C0221號靜脈導管(杭州海川醫療器械有限公司)置入右鎖骨下腔靜脈15～20 cm，連接中心靜脈通路，皮下縫合時停止泵注；手術結束時待患者恢復呼吸，常規給予肌松拮抗藥，符合拔管指征即拔管并繼續監護。

1.3觀察指標 ①腸道屏障功能指標：分別于術前，術后第1、3、5天抽取中心靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min，分離血清后于-70℃條件下保存，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測D-Lac、DAO值，儀器為Auto Chem Ⅱ 2920全自動化學分析儀(美國麥克儀器有限公司)，試劑盒由邁瑞生物科技有限公司提供，操作者為臨床經驗5年以上專科醫師在不知道病例情況下嚴格按照說明書執行并作出判斷。②胃腸功能障礙評分：標準參照全國危重病會議共識對腹脹、腸鳴音、腸梗阻、出血分別計分，輕度腹脹1分、重度腹脹2分、腸鳴音減弱1分、腸鳴音消失2分、麻痹性腸梗阻3分、應激性潰瘍出血3分。③術中生命體征：分別于麻醉前、探查腹腔前、病灶離體時、關腹腔前記錄患者平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、動脈二氧化碳分壓(PaO2)、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)。④術后一般情況：記錄兩組排氣時間、住院天數；采用數字評價量表(NRS)評估疼痛程度，疼痛輕重用數字1～10計分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛，分數越高表示疼痛越劇烈；并發癥發生例數：記錄心律失常、吻合口瘺、感染及其他發生例數。⑤免疫功能指標：采用EPICS-ALTRA流式細胞儀(蘇州生物基因技術有限公司)測定兩組術前、術后外周血T淋巴細胞亞群CD8+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3+水平。⑥對所有患者隨訪半年，半年后根據腸道恢復情況將所有患者分為恢復良好組和恢復較差組，比較兩組DAO、D-Lac值，檢測方法同上；分組依據臨床表現、實驗室檢查及復發情況判定。

1.4統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行t檢驗、Pearson相關分析及多因素Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組腸道屏障功能指標比較 術前兩組D-Lac、DAO差異無統計學意義(P>0.05)；術后兩組D-Lac、DAO、胃腸功能障礙評分先上升再逐漸下降，且研究組下降幅度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組術后第1、3、5天D-Lac、DAO、胃腸功能障礙評分顯著低于對照組(P<0.05)；見表1。D-Lac、DAO與胃腸功能障礙評分呈顯著正相關(P<0.05)，見圖1。

表1 兩組腸道屏障功能指標比較

圖1 D-Lac、DAO與胃腸功能障礙評分相關性

2.2兩組術中生命體征比較 兩組探查腹腔前、病灶離體時、關腹腔前MAP、HR顯著低于麻醉前(P<0.05)，PaCO2、ScvO2顯著高于麻醉前(P<0.05)；進一步組間兩兩比較，兩組麻醉前MAP、HR、PaCO2、ScvO2差異無統計學意義(P>0.05)，研究組探查腹腔前、病灶離體時、關腹腔前MAP、HR顯著高于對照組，且PaCO2、ScvO2顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組術中生命體征比較

2.3兩組術后一般情況比較 研究組排氣時間、住院天數、NRS評分、并發癥發生例數低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組術后一般情況比較

2.4兩組術后免疫功能指標比較 術前兩組CD4+、CD8+、CD3+、CD4+/CD8+差異無統計學意義(P>0.05)；術后兩組CD4+、CD8+、CD3+顯著低于術前、CD4+/CD8+顯著高于術前(P<0.05)；且術后研究組CD4+、CD8+、CD3+顯著低于對照組，CD4+/CD8+顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組術后免疫功能指標比較

2.5腸道屏障功能指標與結腸癌術后恢復情況的相關性 恢復良好組D-Lac、DAO顯著低于恢復較差組(P<0.05)；見表5。D-Lac、DAO與結腸癌術后恢復情況呈顯著負相關(P<0.05)，見圖2。

表5 恢復良好組和恢復較差組腸道屏障功能指標比較

圖2 腸道屏障功能指標與結腸癌術后恢復情況相關性

2.6影響腸道功能恢復的Logistic回歸分析 D-Lac、DAO、麻醉方式是影響腸道功能恢復的獨立危險因素(P<0.05)，見表6。

表6 影響腸道功能恢復的Logistic回歸分析

3 討 論

作為消化內科常見惡性腫瘤，結腸癌以腸道菌群持續失調、病情呈進行性發展為特征直接引起患者死亡。隨著手術治療水平的提高，結腸癌根治術已能從較大程度上改善患者生存質量和復發率。但圍術期仍存在許多亟待解決的問題，如結腸癌根治術對老年患者來說創傷更大、相關應激反應強烈。老年消化內科病房資料顯示，老年結腸癌患者術后復發率是其他年齡患者的3倍〔6〕。楊華等〔7〕發現，影響結腸癌術后不良因素較多，而麻醉方式是影響結腸癌患者預后高危因素。臨床一致認為，不同麻醉方式可引起不同程度的血流動力學、組織灌注及供氧改變，而這些都是與結腸癌患者預后密切相關的指標〔8〕。隨著對腸道屏障學說的深入研究，有文獻表明腸道屏障功能在反映疾病預后上具有更高敏感性〔9〕。探討不同麻醉方式下結腸癌患者術后腸道屏障功能可為臨床治療提供新方向，也能明確該病預后評估指標。

由于手術器械、牽拉、內臟探查等引起嚴重應激反應，激活胃腸道凝血反應，導致血流量降低，同時炎癥反應的發生會刺激機體消耗纖維蛋白原等凝血因子，造成胃腸黏膜萎縮、蠕動減慢。一項大型回顧性研究發現，肺癌患者使用丙泊酚麻醉藥死亡率和并發癥發生率低于吸入麻醉藥〔10〕。宋曉華〔11〕指出，丙泊酚、七氟烷應用于結腸癌患者中，可縮短手術時間，顯著降低麻醉副作用和短期死亡率。而嚴儼〔12〕指出全身麻醉聯合硬膜外麻醉在改善手術情況、平衡患者身體各項功能的同時，還可減少癌癥遠處轉移，提高短期生存率。根據臨床試驗結果可得，硬膜外麻醉可抑制內臟交感神經而激活副交感神經，使腸道屏障功能恢復〔13〕。另硬膜外麻醉對全麻產生的應激反應有一定抑制作用，減少對胃腸的麻痹作用，提高治療效果。Liu等〔14〕研究表明，采用聯合麻醉的胃癌患者肛門排氣時間、住院時間較短，提示腸道功能改善更快。本研究結果與上述文獻結果較為一致。為了探討其主要作用機制，本研究排除ASA分級及Dukes分期的影響對該病機制進行探討，主要通過胃腸屏障功能指標評估結腸癌術后情況。DAO是由交聯纖維蛋白產生的反映機體纖溶亢進和高凝狀態的纖溶標志物，人正常狀態下時其在血液中含量很低，當機體存在纖維溶解活動時其在血液中含量明顯升高。DAO主要分布于哺乳動物黏膜及黏膜上層，參與多胺代謝過程，研究表明DAO是反映胃腸功能障礙敏感性指標〔10〕。D-Lac在正常情況下幾乎不表達，而李心笛等〔15〕建立小樣本實驗發現，嚴重感染或缺氧缺血狀態下D-Lac水平異常升高，且與疾病嚴重程度呈顯著正相關。本研究結果提示了DAO、D-Lac判斷胃腸屏障保護效果的可行性。本研究結果還說明全麻組胃腸功能受損更嚴重，聯合麻醉可減輕腸道屏障損傷。相關研究顯示胃腸道應激反應的發生與機體T淋巴細胞亞群失衡有關，CD4+/CD8+比值異常是機體免疫功能紊亂的標志〔16〕。CD4+為輔助性T淋巴細胞，其作用是輔助免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM合成〔17〕。CD8+主要為細胞毒性T淋巴細胞，其水平過高會引起CD4+/CD8+失衡，干擾B淋巴細胞功能，抑制抗體產生，最終導致機體免疫力降低〔18〕。本研究結果提示聯合麻醉可改善免疫功能。本研究中麻醉方式為影響結腸癌患者術后腸道功能的高危因素，再次證實聯合麻醉為更優方案。此外，本研究在分析D-Lac、DAO與結腸癌術后恢復情況關系時發現，其與該病轉歸呈顯著相關關系，可能為預測結腸癌術后腸道屏障功能敏感性指標。

綜上，七氟烷和丙泊酚全麻聯合硬膜外麻醉能保護老年結腸癌患者術后腸道屏障功能，改善手術情況和預后；另在手術過程中應關注DAO、D-Lac值的變化，及時對疾病發展做出正確判斷。