胰島素樣生長因子-1 的水平變化對2 型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松的影響

魏月茹，康學東

（1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州；2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州）

0 引言

隨著生活水平的提高以及社會的老齡化，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，以T2DM 為主，其在各個系統(tǒng)的并發(fā)癥如“隱形殺手”一般，無形中傷害著人們的健康，其中骨質(zhì)疏松是其慢性并發(fā)癥之一。由于骨質(zhì)疏松相對于其他并發(fā)癥來說，發(fā)展更為緩慢，且不易察覺，故安全隱患更大，尤其對于老年糖尿病患者，骨質(zhì)疏松容易引起自發(fā)性腰椎壓縮性骨折，嚴重影響患者的康復和生活質(zhì)量。因此，骨質(zhì)疏松應該得到重視，有研究證實，胰島素樣生長因子（IGF-1）對骨骼生長起著重要的作用，其又與胰島素的敏感性密切關聯(lián)，所以，可以通過觀察胰島素樣生長因子（IGF-1）的水平來深入探討血糖以及骨質(zhì)的變化，從而為血糖的監(jiān)測和骨質(zhì)疏松的預防提供新的思路[1]。現(xiàn)綜述如下。

1 成骨細胞與破骨細胞在骨質(zhì)疏松中的作用

骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少，骨組織結構破壞，骨的脆性增加導致骨折風險升高的非特異性的全身性骨骼疾病。是嚴重威脅著中老年健康的多發(fā)病和常見病之一。成人骨的形成和維持主要通過破骨細胞的骨吸收和成骨細胞的骨形成不斷的調(diào)節(jié)和修復，以維持正常的動態(tài)平衡，完成骨重建。而骨質(zhì)疏松的主要病理學基礎是骨吸收的增強和成骨能力的降低，破壞了其動態(tài)平衡[2]。因此，成骨細胞與破骨細胞OP 的發(fā)生發(fā)展中起不可忽視作用。

成骨細胞來源于骨髓間充質(zhì)干細胞，分為非功能型和功能型成骨細胞，由前成骨細胞分化而來，是參與骨形成的主要細胞[3-4]。在骨形成的過程中，首先由前成骨細胞增殖形成成熟成骨細胞，在早期成骨細胞中最具有代表性的蛋白產(chǎn)物為堿性磷酸酶（ALP），其功能主要是釋放無機磷酸產(chǎn)物，使其與細胞外基質(zhì)鈣沉積，介導羥基磷灰石的形成。再經(jīng)過合成分泌膠原，初步形成骨架結構，最后礦化形成骨基質(zhì),骨基質(zhì)包括糖蛋白和膠原蛋白，在骨組織生理條件和損傷狀態(tài)下均起到重要作用[5]。

破骨細胞來源于骨髓造血干細胞系，是人體中唯一具有骨吸收功能的細胞，成熟的破骨細胞主要由前體破骨細胞經(jīng)過核因子卡巴B 配體激活受體（RANKL）與RANK 結合分化而來，位于哈弗氏管內(nèi)面，小梁骨內(nèi)面、骨膜下及骨外壁[6]。破骨細胞形成后識別骨基質(zhì)，通過足體固定在骨質(zhì)表面，使細胞發(fā)生重排，將要吸收的區(qū)域封閉起來，形成密封區(qū)和褶皺緣區(qū)，在細胞與基質(zhì)之間形成了一個獨立的區(qū)域，發(fā)揮骨溶解作用[7]。有研究表示，破骨細胞不僅具有骨吸收功能，還對成骨細胞具有反向調(diào)控作用。主要通過以下三種形式起作用：（1）破骨細胞可通過骨基質(zhì)釋放的一些因子，可以募集成骨細胞至骨吸收區(qū)域，促進了骨質(zhì)的吸收。（2）破骨細胞可自身分泌各種因子調(diào)節(jié)成骨細胞水平，以維持動態(tài)平衡。（3）可通過Eph 絡氨酸激酶受體和配體雙向信號調(diào)節(jié)成骨細胞活性[8]。其中破骨細胞的分泌功能，尤其是溶酶體的分泌，除了參與骨組織的降解，還與骨組織的礦化沉積，骨的重塑、偶聯(lián)有關，其次，破骨細胞是一種可移動的細胞，在一處作用完畢后可移至另一處，因此是骨代謝過程中的核心細胞[9]。

2 胰島素樣生長因子1（IGF-1）與糖尿病

IGF-1 是一種受生長激素GH 調(diào)節(jié)的單鏈多肽，含有70 多個氨基酸殘基，主要在肝臟中合成，約占80%，是多種細胞的促有絲分裂劑。最初因其有胰島素樣葡萄糖樣代謝調(diào)節(jié)效應且不受低血糖抑制的效應，而被稱為不受抑制性胰島素樣活性物，高血糖可抑制IGF-1的合成及釋放，故正常人體中的IGF-1 水平含量與糖尿病患者有明顯差異[10]。

IGF-1 與胰島素的結構高度類似，IGF-1 親水表面與胰島素有部分相似性，使其具有胰島素活性，具有與胰島素相類似的作用[11]。首先，已有研究證實胰島素樣生長因子1（IGF-1）可直接作用與胰島素的受體相結合，然后可刺激葡萄糖在脂肪和肌肉中的分解運輸，進而抑制了肝臟葡萄糖的輸出[12]。其次，機體內(nèi)存在GH/IGF-1 軸，IGF-1 的濃度主要由生長激素（GH）調(diào)節(jié)，其又可通過負反饋調(diào)節(jié)生長激素水平，低濃度的IGF-1 抑制了GH 的負反饋調(diào)節(jié)，使GH 過度分泌，從而使胰島素拮抗激素增分泌增多，降低了胰島素的敏感性[13]。此外， IGF-1 的水平與胰島素抵抗指數(shù)呈負相關，故一定水平的IGF-1 可反應胰島素抵抗的嚴重程度[14]。胰島素抵抗越嚴重，進一步加重高胰島素血癥，加重胰島負擔，反復發(fā)作形成惡性循環(huán)，抑制成骨細胞合成骨鈣素，影響骨的形成和轉(zhuǎn)化，使骨膠原降解，骨量丟失，有研究人員用重組IGF-1 治療胰島素敏感性下降的小鼠，小鼠的胰島素敏感性有一定程度的恢復。故對IGF-1 的研究有助于為糖尿病的治療提供新方向。

3 （IGF-1）在骨代謝中的作用

IGF-1 在骨骼的發(fā)育中扮演重要角色，主要通過影響長骨，進而保護骨小梁完整，維持骨密度含量，其主要存在于成骨細胞、骨髓基質(zhì)細胞分泌和骨外組織[15]。是骨生長的強刺激因子，在調(diào)節(jié)骨細胞的功能以及骨代謝方面其重要作用。在骨轉(zhuǎn)化過程中，β-CTX 反映骨吸收過程中膠原降解水平，是骨折發(fā)生風險的標志物之一，有研究證實IGF-1 與β-CTX 呈負相關[16]。在成骨細胞（OB）和破骨細胞（OC）上均有IGF-1 受體，IGF-1 與成骨細胞受體結合后，刺激成骨細胞攝取氨基酸，合成膠原，促進骨基質(zhì)形成，其不僅可作用于骨原細胞，刺激DNA 的合成，間接增加了有功能的成骨細胞的數(shù)量，而且可直接作用于成骨細胞，刺激成骨細胞攝取氨基酸，合成膠原，促進骨基質(zhì)形成，促進了骨的形成和生長。有研究已表明IGF-1 轉(zhuǎn)基因小鼠成骨細胞中的IGF-1 過表達，骨細胞的壽命將會延長，骨的形成增加[17]。金昊[18]等指出IGF-1 還可通過穩(wěn)定b 連環(huán)蛋白減少的成骨細胞凋亡，促進其生成。當IGF-1 與破骨細胞受體結合后，可被釋放出來，刺激新骨的形成，并抑制骨吸收過程中相關轉(zhuǎn)錄因子的表達，使骨膠原降解減少，抑制了骨的吸收，從而有助于預防骨質(zhì)疏松。同時，IGF-1 對血管生成因子（VEGF）也具有輔助作用，促進了血管的新生，為骨骼的良好生長提供了基礎[19]。在骨質(zhì)疏松導致骨折后，在骨折修復開始形成透明軟骨時，IGF-1 又是軟骨細胞有絲分裂的刺激劑[20]。在骨痂形成的后期，會有大量成骨細胞的形成，IGF-1 便會作用于成骨細胞，間接地促進了骨折的愈合。故當患者骨骼中IGF-1 水平較低時，將威脅到骨的形成、生長以及之后骨量的維持，較IGF-1 水平正常的人來說，更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松。

4 祖國醫(yī)學中“天癸”與IGF-1、骨質(zhì)疏松的關系

天癸藏于腎中，必須得到腎氣以及其他臟腑精氣的滋養(yǎng)才能得以充盈。自古以來，歷代醫(yī)家對天癸有著不同的認識和理解，大體可分為以下幾種：（1）精血精氣說，《黃帝內(nèi)經(jīng)太素卷第二》指出：“天癸，精氣也”[21]，《內(nèi)經(jīng)》中也曾提出：“天癸至”，而后“精氣溢瀉”等描述。（2）腎間動氣學說。《金匱要略》曾提及“先天天癸，謂腎中之動氣也”。（3）男精女血說，《保命 歌括》中曾提及：“在男子為精，在女子為血，皆為天癸”[22]。（4）專指“月經(jīng)”，在《醫(yī)宗金鑒》中曾專門提出：“天癸為月經(jīng)之源”。雖然，古人對天癸的認識各有不同，但在現(xiàn)代科學技術尚未發(fā)展的當時，天癸仍被很多醫(yī)家專指為“月經(jīng)”，認為是女子獨有，而在《素問 上古天真論》中曾明確提出：“女子二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故能有子……，丈夫二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉……”，該文便證明天癸并不是女子獨有，且不僅僅只代表月經(jīng)。隨著現(xiàn)代科學技術和醫(yī)學的發(fā)展，中西醫(yī)相匯通，對天癸有了更全面的認識，并用現(xiàn)代醫(yī)學解釋天癸，讓其更具有了信服力。

現(xiàn)代醫(yī)學根據(jù)古人對天癸的認識加以研究，提出了對天癸的新看法，天癸不再單純地指代一種物質(zhì)，還與遺傳、內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)等有關，趙永明、吳校科等[23]也指出天癸在特征和功能性上都具有多樣性。有學者指出，當腎中之精氣蓄積，促進了大腦發(fā)育成熟，便會產(chǎn)生一種客觀存在的精微物質(zhì)，該物質(zhì)關系到男女生殖之精的分泌，男女第二性征的出現(xiàn)，生殖能力的有無，類似于現(xiàn)代醫(yī)學的性激素和促性腺激素[24]。近年來，被大家普遍認可的是天癸類似于神經(jīng)- 內(nèi)分泌系統(tǒng)中下丘腦-垂體-性腺軸，現(xiàn)代醫(yī)學曾提出“生殖軸”，解釋了女性青春期月經(jīng)的來臨、排卵、男性具有生殖能力等現(xiàn)象，曾在《內(nèi)經(jīng)》中提及“女子二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故能有子……，丈夫二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子”。古人所述天癸在特定時期激發(fā)男女正常生理功能，與婦女月經(jīng)、孕育，男子生精、藏精有重要關系，這與現(xiàn)代醫(yī)學所解釋的是類似的[25]。下丘腦- 垂體-性腺軸”的說法把古人對天癸的認識做了的高度概括和肯定。此外，除了與肉眼可見的內(nèi)分泌器官和性激素有緊密聯(lián)系外，筆者認為天癸與生長激素/ 胰島素生長因子軸（GH/IGF1）也有著千絲萬縷的聯(lián)系，天癸新解[26]指出天癸是無管腺分泌的精微物質(zhì)，“無腺管分泌者，然有之則肢體長養(yǎng)，臟腑充盈”；王孫亞，周興等[27]提出天癸具有空間特異性，即天癸在人體生長發(fā)育不同階段有不同的表達，在天癸的作用下，機體呈現(xiàn)出由低級到高級、由簡單到復雜的連續(xù)發(fā)育過程，不斷地充實筋骨、血脈、皮膚等有形物質(zhì)。天癸本質(zhì)的研究現(xiàn)狀[28]中提及若天癸分泌不足，會導致下丘腦-垂體-卵巢軸異常，可導致疾病的發(fā)生，最具代表性的便是多囊卵巢綜合征，其主要表現(xiàn)之一便是胰島素抵抗，而上文提及IGF-1 水平降低，可抑制GH 的負反饋調(diào)節(jié)，導致GH 過度分泌，使機體對胰島素敏感性下降，出現(xiàn)胰島素抵抗。故從以上所述可知，GH/IGF-1 軸也可被看做是天癸生理作用與特性之一。

另一方面，筆者認為天癸的衰竭與骨質(zhì)疏松在發(fā)病機制、發(fā)病時間以及臨床表現(xiàn)都有相似性，首先，在發(fā)病機制方面，現(xiàn)代醫(yī)學認為骨質(zhì)疏松主要發(fā)病原因是內(nèi)分泌激素代謝的紊亂，以及骨質(zhì)再生破壞的失衡，天癸藏于腎中，由腎精滋養(yǎng)，腎主骨生髓，骨髓充足則骨骼強壯，隨著年齡增長，腎陰、腎陽虧虛，天癸衰竭，腎虧則髓空，久而久之骨骼便會疲軟無力，導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。此外，排除病理因素，絕大多數(shù)骨質(zhì)疏松患者為老年人，《素問·上古天真論》 中提及“女子七七天癸竭，地道不通；男子七八天癸竭，形壞而無子”，解釋了男女隨著年齡的增長，形體改變，機體各項功能衰竭、退化。體現(xiàn)了二者在發(fā)病時間的相似性。再者，天癸衰竭與骨質(zhì)疏松均有腰酸腿軟、牙齒松動、脫落、行動遲緩、容易骨折、肌肉無力、自汗等表現(xiàn)，二者在臨床表現(xiàn)方面基本一致。

5 結語

糖尿病的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢不斷發(fā)展，糖尿病本身并不可怕，可怕的是它在各個系統(tǒng)并發(fā)癥呈緩慢、潛入式的發(fā)展，不易被人們察覺，這便使得一部分患者會忽視它，直到并發(fā)癥的出現(xiàn)，人們才意識到糖尿病的重要性。IGF-1 作為神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子中的一員，水平含量較低時，對骨骼的生長、吸收及代謝均起到不能忽視的作用，這已被學者們普遍認可，我們可以通過對患者IGF-1 水平的測定，為維持血糖的穩(wěn)定和骨質(zhì)疏松的預防開辟新的方向。但就目前來說，對它的研究主要集中于動物實驗方面，在臨床方面報道較少，希望能夠在臨床方面進行更加深入的研究，再配合我國傳統(tǒng)醫(yī)學對于該病的理解和整體的治療方法，這樣便能更好地指導臨床診斷及治療，提供更加新穎的思路和方法，提前進行預防和監(jiān)測。