肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合射頻消融術(shù)治療不可切除肝細(xì)胞癌的療效分析

黃群國 劉啟榆 周 瑩 何 瑜 張順源

四川省綿陽市中心醫(yī)院放射科 (四川 綿陽， 621000)

最新流行病學(xué)研究顯示，全球每年新增肝細(xì)胞癌(HCC)65～75萬例，而中國占其中的50%～60%[1]。多數(shù)HCC因早期無明顯癥狀，起病隱匿，進(jìn)展速度快，在確診時(shí)已屬中晚期，失去了手術(shù)切除或肝移植的最佳治療機(jī)會(huì)[2,3]。近年來，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、射頻消融(RFA)等介入治療備受學(xué)者青睞，是目前治療不可切除HCC的主要治療方法[4,5]。有研究報(bào)道，單純的TACE和RFA治療 HCC效果不理想，前者雖然通過栓塞腫瘤供血和局部化療起治療作用，但其HCC復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率較高[6]，而后者盡管通過局部熱消融發(fā)揮作用，但因其創(chuàng)傷性小，對(duì)腫瘤組織>5 cm的肝癌單獨(dú)應(yīng)用時(shí)很難深入腫瘤組織內(nèi)部誘導(dǎo)腫瘤完全壞死[7]，因此理論上兩者聯(lián)合應(yīng)用可取長(zhǎng)補(bǔ)短，有助于提高HCC患者的療效[8,9]。本研究收集我院接受TACE聯(lián)合RFA治療的HCC患者資料，分析其手術(shù)并發(fā)癥、局部控制率及中短期生存率，并對(duì)患者的生存情況進(jìn)行單因素分析，旨在為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年5月至2019年3月接受TACE聯(lián)合RFA治療的52例HCC患者(71個(gè)病灶)作為觀察組，其中男45例，女7例，年齡40～88歲，平均(66.4±10.2)歲。Child-Pugh評(píng)級(jí)：A級(jí)38例，B級(jí)14例；腫瘤累及單葉39例，雙葉13例；病灶單發(fā)31例，多發(fā)21例。病灶直徑29.7～110.3 mm，平均直徑(49.4±15.6)mm；以同期行TACE治療的49例HCC患者(69個(gè)病灶)為對(duì)照組，觀察組與對(duì)照組患者年齡、性別、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤最大徑和腫瘤分期等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組數(shù)據(jù)具有臨床可比性。本研究按照赫爾辛基宣言進(jìn)行，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)為L(zhǎng)L1512013。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①HCC診斷經(jīng)肝組織病理學(xué)證實(shí)；②術(shù)前肝臟MRI平掃 + 增強(qiáng)檢查符合肝臟腫瘤診斷；③無外科治療指征；④符合TACE和RFA治療指征；⑤ECOG評(píng)分≤ 1分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間> 3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的凝血功能障礙等介入治療禁忌者；②肝動(dòng)脈造影提示有嚴(yán)重的肝動(dòng)脈-(門)靜脈瘺者。③合并其他惡性腫瘤；④合并嚴(yán)重的心肺等器官功能不全者。

1.3 治療方法

1.3.1 TACE治療 患者取仰臥位，雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒、鋪巾；常規(guī)采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，留置5 F動(dòng)脈鞘(美國Cook公司)；5 FRH導(dǎo)管(美國Cook公司)插管至肝動(dòng)脈，造影評(píng)估肝內(nèi)病灶情況；選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用微導(dǎo)管(日本Terumo公司)；經(jīng)導(dǎo)管注入化療栓塞劑[罌粟乙碘油5～15 ml(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)+表柔比星20～40 mg(海正輝瑞制藥有限公司)+奧沙利鉑100～200 mg(南京制藥廠有限公司)]，必要時(shí)聯(lián)合明膠海綿顆粒(杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司)進(jìn)行栓塞；術(shù)畢拔除導(dǎo)管、鞘管，穿刺點(diǎn)加壓包扎。

1.3.2 TACE聯(lián)合RFA治療 患者在TACE術(shù)后2～3周進(jìn)行RFA治療。首先進(jìn)行肝臟CT檢查，根據(jù)影像結(jié)果選定體位、穿刺點(diǎn)、進(jìn)針方向和進(jìn)針深度。采用北京博萊德光電技術(shù)公司生產(chǎn)的RFA-I 型設(shè)備及其配套射頻針進(jìn)行RFA治療。穿刺點(diǎn)局部麻醉、鋪巾；在CT引導(dǎo)下穿刺病灶，穿刺到位后推出內(nèi)套針，展開集束電極針。根據(jù)病灶的大小和位置設(shè)置射頻溫度和時(shí)間。常規(guī)設(shè)置條件為溫度90～110 ℃，時(shí)間20～30 min。病灶較大時(shí)采用多位點(diǎn)射頻治療，保證消融范圍超過病灶邊緣至少1 cm。

1.4 觀察指標(biāo)和隨訪 觀察所有患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥情況。出院后采用復(fù)診或電話方式進(jìn)行隨訪。聯(lián)合治療后1個(gè)月進(jìn)行肝臟MRI平掃+增強(qiáng)檢查。完全反應(yīng)(CR)定義為增強(qiáng)各期病灶完全不顯影，腫瘤局部控制率以CR表示，以及全組患者半年、1年、2年、3年累積生存率，影響患者生存率的可能因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。死亡為隨訪終點(diǎn)，失訪或截至隨訪終點(diǎn)(2019年6月30號(hào))仍存活的病例做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)均按截尾數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)并發(fā)癥情況 所有患者TACE、RFA手術(shù)均順利完成，成功率為100.0%。患者手術(shù)耐受性良好，僅出現(xiàn)惡心、嘔吐、疼痛、發(fā)熱等輕微并發(fā)癥，經(jīng)內(nèi)科對(duì)癥處理后緩解。

2.2 腫瘤局部控制率 觀察組患者聯(lián)合治療后1個(gè)月，MRI提示64.8%(46/71)的病灶取得CR。與對(duì)照組相比，觀察組患者病灶直徑< 50 mm組CR率高于直徑≥ 50 mm組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，而病灶CR率與病灶數(shù)量、既往治療史無相關(guān)關(guān)系(P> 0.05)。見表1、圖1。

表1 兩組患者治療1月后病灶控制情況

2.3 患者生存情況 兩組患者隨訪3～37個(gè)月，平均(15.1±8.0)個(gè)月。與對(duì)照組患者比較，觀察組患者半年、1年、2年、3年累積生存率分別為96.2%、83.6%、48.1%、32.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者短期生存率比較 (%，例)

2.4 觀察組患者生存的單因素分析 Kaplan-Meier單變量分析顯示，HCC患者不同性別、年齡、病灶數(shù)量、病灶部位、Child-Pugh分級(jí)、既往治療史組間生存時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3、圖1。

表3 觀察組患者生存時(shí)間的單因素分析

圖1 觀察組患者不同性別、年齡、病灶數(shù)、病灶部位、Child-Pugh分級(jí)、既往治療史的生存曲線A.不同性別；B.不同年齡；C.單發(fā)灶與多發(fā)灶；D.病灶累及單葉與雙葉；E.Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)；F.既往有無治療史

3 討論

近年來，越來越多的研究表明多種療法的聯(lián)合應(yīng)用是改善HCC患者預(yù)后的有效途徑，肝癌治療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科綜合治療模式[10]。TACE與RFA聯(lián)合治療HCC具有互補(bǔ)性。TACE可阻斷腫瘤的血供，使腫瘤去血管化，在 RFA治療時(shí)射頻電極產(chǎn)生的熱能不易隨著血液循環(huán)帶走，從而消除熱沉降效應(yīng)，升高腫瘤局部的溫度，最終提高RFA的療效。且TACE后碘化油在腫瘤內(nèi)沉積，行 RFA 治療時(shí)起到導(dǎo)引作用，大大縮短了射頻治療的時(shí)間，使肝癌的完全壞死率明顯提高[11,12]。

Su等[13]比較TACE聯(lián)合RFA和單純TACE治療早期HCC的近期療效，結(jié)果顯示，術(shù)后1個(gè)月時(shí)聯(lián)合組治療有效率明顯高于TACE組(P<0.001)，兩組累積1年、2年、3年總生存率分別為100%、97%、93%和91%、79%、71%(P= 0.008)。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后再進(jìn)行RFA可以明顯減少消融時(shí)的熱擴(kuò)散，從而增加消融的壞死范圍；而TACE對(duì)腫瘤的栓塞和化療作用，最終也會(huì)與RFA起協(xié)同作用，達(dá)到改善療效的目的。TACE和RFA聯(lián)合應(yīng)用已逐漸得到認(rèn)識(shí)，但兩種療法應(yīng)用的順序和間隔時(shí)間尚存在很大爭(zhēng)議。筆者總結(jié)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，根據(jù)兩者的治療原理和特點(diǎn)，合理的方案應(yīng)該是先行TACE再行RFA。如果間隔時(shí)間過長(zhǎng)(比如> 1個(gè)月)，那么將會(huì)削弱兩者的互補(bǔ)增益效果，而如果間隔時(shí)間過短(比如< 1周)，則可能加劇患者的術(shù)后并發(fā)癥，故本研究選定的時(shí)間間隔為2～3周。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合RFA治療HCC的并發(fā)癥均可控制，未出現(xiàn)永久性不良后遺癥或手術(shù)相關(guān)死亡[15]。本研究結(jié)果顯示，大多數(shù)HCC患者手術(shù)耐受性良好，僅出現(xiàn)輕微并發(fā)癥，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，表明聯(lián)合治療應(yīng)用于不可切除HCC治療具有較好的安全性，這與既往大多數(shù)研究結(jié)果相似[16,17]。Kim等[14]研究顯示，TACE聯(lián)合RFA治療HCC的圍手術(shù)期死亡率為0.1%～0.5%，其中肝功能衰竭和敗血癥是最常見的死亡原因。本組病例圍手術(shù)期間無患者出現(xiàn)死亡，也說明了聯(lián)合治療的安全性。

杜娟琳等[17]研究顯示，HCC患者行單純TACE和單純RFA術(shù)后1個(gè)月腫瘤完全消融率分別為50.0%和52.5%，均低于本研究的64.8%(46/71)，表明聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單純TACE和RFA治療。此外，本研究71個(gè)病灶中，直徑< 50 mm組病灶CR率高于直徑≥50 mm組，這與既往大多數(shù)研究結(jié)果一致[18]。程洪濤等[19]分析TACE聯(lián)合RFA治療HCC的療效與腫瘤直徑的關(guān)系，結(jié)果顯示，< 30 mm組、30～50 mm組、50～70 mm組、≥ 70 mm組的CR率分別為100.0%、92.6%、53.8%、22.2%(P< 0.05)。Hsieh等[20]在單純RFA治療HCC的研究中也得出了相同的結(jié)論。較大HCC病灶療效較差的原因：①大肝癌側(cè)支循環(huán)豐富，常伴有異位動(dòng)脈供血和門靜脈供血，TACE后腫瘤CR率較低；②RFA治療大肝癌時(shí)存在“熱沉效應(yīng)”，也限制了腫瘤的CR率。有研究顯示單發(fā)腫瘤患者聯(lián)合治療后CR率顯著高于多發(fā)腫瘤患者(84.8%vs50.0%，P<0.05)[21]，而與此不同，本研究結(jié)果顯示病灶數(shù)量與CR率的關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果不同的原因可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。

中晚期HCC患者1年和2年的生存率分別約為55%和25%[22]，而本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組患者相比，觀察組患者半年、1年、2年、3年累積生存率分別為96.2%、83.6%、48.1%、32.7%，表明TACE聯(lián)合RFA治療HCC具有較好的療效，顯著改善了患者的中短期預(yù)后。Tang等[23]探討TACE聯(lián)合RFA治療不可切除HCC的療效和安全性，根據(jù)不同療法分為RFA組(n=49)、TACE組(n=43)及聯(lián)合組(n=40)，結(jié)果顯示，聯(lián)合組3年內(nèi)肝內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率明顯高于TACE組(42.5%vs20.9%，P=0.009)和RFA組(42.5%vs22.5%，P=0.011)，3年總生存率也明顯高于TACE組(45.0%vs26.5%，P=0.010)和RFA組(45.0%vs27.9%，P=0.005)。此外，本研究Kaplan-Meier單變量分析顯示，不同性別、年齡、病灶數(shù)量、病灶部位、Child-Pugh分級(jí)、既往治療史分組間生存時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，原因可能為治療產(chǎn)生的顯著效果克服了HCC自然病史的常見預(yù)后因素，或者樣本量和隨訪時(shí)間不足以檢測(cè)不同患者分組間的微小差異。本研究中生存曲線顯示高齡組、腫瘤單發(fā)組、腫瘤單葉組、Child-Pugh A組具有更好的預(yù)后趨勢(shì)也支持了這一觀點(diǎn)。