吡拉西坦聯合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效及對患者認知功能、血清Hcy、MCP-1水平的影響

袁博博，舒慶，馬冉冉，李燕青，李建瑞

1.西安市第九醫院神經內科，陜西 西安 710054；2.西安市第九醫院轉化醫學中心，陜西 西安710054；3.兵器工業521醫院神經內二科，陜西 西安710065

流行病學調查顯示，腦梗死發病率約占腦血管疾病總人數的70%，并呈逐年增長態勢[1-2]，腦梗死具有高致殘率、發病率、復發率，急性期病死率最高可達15%，存活者極大可能遺留運動障礙、智能障礙等后遺癥[3-4]，防治形勢較為嚴峻。另有研究表明，動脈粥樣硬化所致腦血管狹窄、閉塞及炎癥反應，繼而引發腦組織損傷是急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)的重要誘因[5-6]。阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是一種纖溶酶原激活劑，可通過結合纖維蛋白，達到激活纖溶酶、溶解血栓的目的，是目前國內外公認有效的AIS治療藥物[7-8]。吡拉西坦是一種腦部代謝改善藥物，有助于減輕化學及物理因素所致腦功能損傷，增加腦血流量，改善記憶及思維活動能力[9]。然而關于吡拉西坦、rt-PA 溶栓聯合對AIS 患者療效及認知功能的影響尚無明確定論。基于此，本研究旨在分析吡拉西坦聯合rt-PA 靜脈溶栓對急性腦梗死(AIS)的療效及對認知功能、炎癥反應的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2019年12月西安市第九醫院收治且符合以下納入和排除標準的AIS患者106例為研究對象，按隨機數表法分為觀察組和對照組各53例。兩組患者的性別、年齡、體質量指數、發病至入院時間、梗死病灶面積、梗死部位、合并癥等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會審核同意。

表1 兩組患者的一般資料比較[±±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±±s，例(%)]

一般資料男/女(例)年齡(歲)體質量指數(kg/m2)發病至入院時間(h)梗死病灶面積(cm2)梗死部位丘腦內囊腦梗一側額頂葉一側額顳葉合并癥高血壓高血脂糖尿病冠心病觀察組(n=53)28/25 56.74±4.32 20.97±1.53 2.69±0.40 7.27±1.40)8 (15.09)14 (26.42)11 (20.75)12 (22.64)8 (15.09)8 (15.09)6 (11.32)7 (13.21)4 (7.55)對照組(n=53)32/21 57.15±4.66 21.26±1.72 2.81±0.38 7.49±1.61 10 (18.87)12 (22.64)13 (24.53)11 (20.75)7 (13.21)9 (16.98)5 (9.43)8 (15.09)3 (5.66)t/χ2值0.615 0.470 0.917 1.583 0.751 0.653 0.070 0.101 0.078 0.000 P值0.433 0.640 0.361 0.116 0.455 0.957 0.791 0.750 0.781 1.000

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)均經頭顱CT、磁共振成像等影像學檢查證實為AIS；(2)發病至入院時間≤4.5 h；(3)均為首次發病；(4)對研究目的、方法知情，自愿參加，并簽署同意書。

1.2.2 排除標準 (1)存在靜脈溶栓治療禁忌證者；(2)既往有吡拉西坦等藥物過敏史者；(3)近12周內有抗凝藥物服用史者；(4)肝腎等重要臟器器質性病變者；(5)合并潰瘍性胃腸疾病者；(6)精神行為異常者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均接受降壓、調節血脂、抗感染等常規治療。

1.3.1 對照組 單獨予以rt-PA (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批準文號S20160055)溶栓治療。使用方法：rt-PA 0.9 mg/kg (最大劑量為90 mg)靜脈滴注，總量的10%于60 s內靜脈推注，剩余劑量在1 h內勻速靜脈泵入。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上靜脈滴注吡拉西坦(江蘇朗歐藥業有限公司，國藥準字H32026628)8 mg/次，混合250 mL 氯化鈉注射液(0.9%)，1 次/d，連續治療14 d。

1.4 檢測方法 空腹取3 mL靜脈血，離心12 min，3 000 r/min，分離取血清。(1)采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)、單核細胞趨化蛋白1 (monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)水平，試劑盒購自上海瑞番生物科技有限公司；(2)采用熒光偏振免疫法檢測血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，試劑盒購自廈門慧嘉生物科技有限公司；(3)采用免疫增強透射比濁法檢測血清超敏C 反 應 蛋 白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，試劑盒購自廣州威佳科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.5 觀察指標 (1)臨床療效；(2)神經功能缺損程度和認知功能：采用美國國立衛生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[10]、簡易智能精神狀態檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評估治療前、治療后神經功能缺損程度、認知功能，其中NIHSS評分總計0～42分，分值與神經功能缺損程度呈正相關；MMSE評分總計0～30分，評分與認知功能成正比。(3)腦血流動力學指標：采用經顱多普勒(TCD)檢測治療前、治療后腦血流動力學指標[平均血流速度(Vmean)、平均血流量(Qmean)、腦血管外周阻力(R)、特征性阻抗(ZCV)]水平。(4)血清炎性細胞因子：治療前、治療后的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、Hcy、MCP-1 水平。(5)不良反應：包括皮膚黏膜出血、牙齦出血、顱內出血、胃腸道反應、頭暈頭痛等發生率。

1.6 療效判定標準 NIHSS評分下降>90.0%，病殘等級為0 級為基本痊愈；46.0%≤NIHSS 評分下降<90.0%，病殘等級為1～3 級為顯效；18.0%≤NIHSS 評分下降<46.0%為好轉；未達到基本痊愈、顯效、好轉標準為無效。總有效率=基本痊愈率+顯效率+好轉率。

1.7 統計學方法 應用SPSS22.0 統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差(±±s)表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為94.34%，明顯高于對照組的79.25%，差異有統計學意義(χ2=5.267，P=0.022<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE評分比較 兩組患者治療前的NIHSS、MMSE評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后的NIHSS評分較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，MMSE評分較治療前提高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE評分比較(±±s，分)

表3 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE評分比較(±±s，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數53 53治療前15.94±3.18 16.37±3.29 0.684 0.495治療后8.15±1.62a 9.86±2.13a 4.652<0.01治療前14.84±3.07 15.26±2.73 0.744 0.458治療后25.60±4.12a 21.45±3.68a 5.469<0.01 NIHSS評分 MMSE評分

2.3 兩組患者治療前后的腦血流動力學指標比較 兩組患者治療前的Vmean、Qmean、R、ZCV水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后的Vmean、Qmean水平較治療前提高，且觀察組明顯高于對照組，R、ZCV水平較治療下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的腦血流動力學指標比較(±±s)

表4 兩組患者治療前后的腦血流動力學指標比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數53 53 53 53 Vmean (cm/s)10.96±2.83 11.24±3.17 0.480 0.633 18.06±3.92a 15.13±3.46a 4.080<0.01 Qmean (mL/s)5.84±1.29 6.03±1.40 0.727 0.469 9.62±2.13a 7.38±1.79a 5.861<0.01 R [(kPa·s)/m]117.62±16.37 119.05±15.81 0.457 0.648 76.18±9.53a 95.27±11.60a 9.257<0.01 ZCV [(kPa·s)/m]22.96±5.85 23.42±6.59 0.380 0.705 13.29±2.46a 17.06±2.87a 7.261<0.01

2.4 兩組患者治療前后的血清炎性細胞因子指標比較 兩組患者治療前的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平較治療前下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血清炎性細胞因子指標比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的血清炎性細胞因子指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數53 53 53 53 TNF-α (pg/mL)23.85±5.61 22.97±5.39 0.824 0.412 10.76±2.42a 13.19±2.80a 4.780<0.01 IL-6 (pg/mL)24.35±4.60 23.42±4.17 1.091 0.278 11.52±2.29a 15.80±3.05a 8.170<0.01 hs-CRP (mg/L)14.26±2.74 14.48±3.12 0.386 0.701 6.02±1.87a 8.74±2.23a 6.804<0.01

2.5 兩組患者治療前后的血清Hcy、MCP-1 水平比較 兩組患者治療前的血清Hcy、MCP-1 水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后的血清Hcy、MCP-1 水平較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的血清Hcy、MCP-1水平比較(±±s)

表6 兩組患者治療前后的血清Hcy、MCP-1水平比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數53 53治療前32.48±4.29 31.63±4.75 0.967 0.336治療后16.42±2.17a 20.85±3.06a 8.597<0.01治療前149.15±18.27 146.96±20.48 0.581 0.563治療后92.58±8.29a 116.97±12.41a 11.898<0.01 Hcy (μmol/L) MCP-1 (pg/mL)

2.6 兩組患者的不良反應比較 兩組患者的不良反應發生率比較差異均無統計學意義(χ2=0.294，P=0.587>0.05)，見表7。

表7 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

研究認為，動脈粥樣硬化不穩定性斑塊及血栓形成是AIS重要病理機制，而炎癥反應在斑塊形成、破裂過程中發揮關鍵作用，可擴大缺血區梗死范圍，加重腦組織損傷[11-12]。溶栓治療是早期AIS 的有效干預措施，有助于促進腦血管再通，改善預后，然而其對治療時間窗要求非常嚴格[13-14]。

謝瑞萍[15]通過隨機數表法分組研究可知，予以56例老年腦卒中后認知功能障礙患者吡拉西坦聯合氟西汀治療，能有效緩解認知功能障礙，提高日常生活能力。在此基礎上，對兩組治療效果進行比較，吡拉西坦首次聯合rt-PA 溶栓治療能有效緩解AIS 患者神經功能缺損，提高認知功能，且治療效果明顯高于rt-PA 溶栓單一治療。rt-PA 具有半衰期長、特異性高等特點，能拮抗血小板聚集，減輕腦部血液循環阻力，進而調節狹窄及阻塞部位血液循環，減少梗死面積，加快腦組織神經功能恢復[16]；吡拉西坦通過增強機體腦神經興奮傳導，調節腦細胞代謝，有助于增強大腦皮質抗缺氧能力，提高腦血流量，減輕腦組織缺氧所致神經損傷，進而調節大腦認知行為，兩者聯合能發揮良好協同效果，從不同作用機制進一步提高治療效果，最大限度地改善神經功能，減輕認知功能障礙。另外，研究認為，腦血管血流動力學異常變化與腦血管功能異常是腦梗死臨床癥狀、體征出現的主要病理基礎[17]。在此基礎上，本研究首次采用吡拉西坦、rt-PA 溶栓聯合治療，結果顯示，兩者聯合治療能有效降低血管阻力，增加血流量與速度，繼而調節AIS患者腦血流動力學，機制可能在于：靜脈溶栓時間窗內給予rt-PA 溶栓治療的同時聯合吡拉西坦一方面可有效彌補rt-PA溶栓治療難以有效擴張血管的不足，促進阻塞血管開通，保護神經元；另一方面還能清除自由基，建立新的側支循環，增加血流量，促進局部血液循環改善，繼而減輕腦神經損傷。

研究證實，炎性反應是AIS 重要病理生理機制之一[18]，其中TNF-α、IL-6、hs-CRP 是AIS 患者繼發性腦損傷的重要炎性介質[19]。對治療前后血清炎性因子水平進行分析，治療后兩組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平較治療前下降，提示rt-PA溶栓及聯合吡拉西坦均能降低血清炎性因子水平。進一步比較治療后兩組血清炎性因子水平差異可知，治療后觀察組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平低于對照組，說明rt-PA 溶栓治療的基礎上配合吡拉西坦，可擴張腦梗死部位血管，促進血流恢復，抑制鈣超載，清除自由基，阻斷機體TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子的釋放，減輕機體炎癥反應，從而緩解炎性介質對腦細胞的炎性損害，促進神經功能恢復。同時，當腦組織發生缺血性損傷時，自由基誘導下會促使神經元、巨噬細胞、內皮細胞分泌大量MCP-1，上調黏附分子表達，從而影響腦組織血供，進一步加重腦組織缺血缺氧性損傷。葛冰磊等[20]相關性分析顯示，血清MCP-1 水平與AIS 腦梗死面積、NIHSS評分均存在正相關關系，可作為AIS臨床診斷及預后評定的有效指標。Hcy氧化物可損傷血管內皮細胞，異常增生血管平滑肌細胞，誘導血小板聚集，改變血液成分，促進血栓素A2 生成，增加血栓發生風險，加速鈣、脂質沉積，促進AIS發生、進展。李連波等[21]對比研究還發現，血清Hcy 水平隨AIS 患者腦梗死病灶體積增大、神經功能缺損加重呈明顯增長趨勢。本研究數據表明，吡拉西坦聯合rt-PA靜脈溶栓治療能明顯降低AIS患者血清Hcy、MCP-1水平，推測這可能是調節AIS 患者神經功能損傷的重要手段，但具體機制需進一步探討。此外，本研究還指出，吡拉西坦聯合rt-PA靜脈溶栓不會增加不良反應發生率，用藥安全。

綜上所述，吡拉西坦聯合rt-PA靜脈溶栓首次治療AIS療效確切，其可有效抑制炎性因子釋放，降低血清Hcy、MCP-1 水平，進一步減輕認知功能障礙，促進神經功能恢復。但本研究也存在一定局限性，如存在樣本數量偏小的不足，一定程度限制了研究結果的泛化，導致數據結果可能有所偏差，有待在今后研究中擴大樣本量進一步論證。