尤瑞克林聯合瑞替普酶靜脈溶栓對急性輕型缺血性卒中患者神經功能及血清Cav-1、PTX3水平的影響

王平江，白粉娥，巨彥龍，張婧

長慶油田職工醫院急診科，陜西 西安 710201

急性卒中為臨床常見腦血管疾病，急性缺血性卒中約占全部卒中的2/3，其中急性輕型缺血性卒中為一類急性期臨床癥狀較輕被認為不會致殘的急性缺血性卒中，占所有急性缺血性卒中的1/3左右[1]。急性輕型缺血性卒中雖不致殘，但若治療不及時或不當，復發風險高，具有一定危害性。早期改善缺血腦組織血流灌注為臨床治療急性缺血性卒中關鍵所在，瑞替普酶為第3代溶栓劑之一，具有臨床應用便捷、溶栓效果好、出血風險低等優勢[2]。尤瑞克林主要成分是組織型激肽原酶，可裂解激肽原，形成激肽，靶向性促進側支循環建立，改善缺血腦組織血流灌注，縮小梗死面積，改善預后。近期的臨床研究發現，血清陷窩蛋白1(Cav-1)、正五聚蛋白3 (PTX3)與急性缺血性卒中病情及溶栓治療預后具有密切關系，可用于患者病情、預后評價[3-4]。本研究觀察聯合應用尤瑞克林與瑞替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性卒中的效果，并探討其對其患者血清Cav-1、PTX3 水平的影響，以期為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隨機對照研究方法選取2016年8月至2019年12月長慶油田職工醫院收治且符合以下納入和排除標準的106例急性輕型缺血性卒中患者，以隨機數表法將患者分為聯合組和對照組，每組53 例。兩組患者的年齡、體質量、性別、發病到入院時間、卒中類型、合并癥等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會同意，所有患者知曉本研究并簽訂知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±±s，例(%)]

組別聯合組對照組t/χ2值P值例數53 53年齡(歲)59.72±6.49 60.35±6.63 0.494 0.622男/女(例)31/22 29/24 0.154 0.695發病到入院時間(h)4.03±0.21 3.97±0.25 1.338 0.184頸內動脈系統卒中41 (77.36)38 (71.70)椎基底動脈系統卒中12 (22.64)15 (28.30)0.447 0.504高脂血癥13 (24.53)15 (28.30)0.194 0.660糖尿病12 (22.64)11 (20.75)0.056 0.814高血壓30 (56.60)32 (60.38)0.155 0.693卒中類型 合并癥

1.2 病例選擇 (1)納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中急性缺血性卒中臨床診斷標準，且經頭顱MRI 或CT 檢查確診，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分≤5 分者；②單側腦卒中者；③首次發病者；④發病到入院時間<4.5 h者。(2)排除標準：①腦出血與蛛網膜下腔出血者；②頻發癲癇、頭部外傷者；③近期有泌尿系統或胃腸出血者；④合并腎、肝、心等臟器器質性病變者；⑤合并免疫系統、精神系統、血液系統疾病者；⑥合并急性炎癥、嚴重感染、惡性腫瘤者；⑦近期采用抗凝藥物、炎癥抑制藥物、免疫抑制劑治療者；⑧妊娠、哺乳期女性；⑨存在靜脈溶栓禁忌證者。

1.3 方法 兩組患者均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]常規予以阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業有限公司，國藥準字H20065051) 100 mg/次，1次/d，口服，抗栓；并予以阿托伐他汀鈣片(Lek Pharmaceuticals d.d.，批準文號H20140867) 10 mg/次，1次/d，口服，調節血脂，常規治療均相同。在常規治療基礎上，對照組采取瑞替普酶[愛德藥業(北京)有限公司，國藥準字S20030095]靜脈溶栓：給予0.9 mg/kg 瑞替普酶，最大劑量≤90 mg，初始將10%藥物于1 min 內靜脈推注，而后剩余90%在60 min內靜脈泵入，持續1 h以上，在溶栓24 h后復查顱腦CT，排除顱腦出血后繼續采取常規治療；聯合組采取尤瑞克林(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20052065)聯合瑞替普酶靜脈溶栓：予以尤瑞克林0.15 PNA加入100 mL生理鹽水中，靜脈滴注，30 min內滴完，1次/d；瑞替普酶治療方法及劑量與對照組一致。兩組均治療14 d。出院時按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]叮囑患者堅持規律應用調血脂、抗栓等藥物，同時積極采取調節血脂、血糖二級預防，對患者與家屬采取二級預防宣教。

1.4 觀察指標 (1)兩組患者的治療效果；(2)兩組患者治療前、治療14 d 后的神經功能狀況，采用NIHSS 量表評價，總分0～45 分，分值越低神經功能越好[6]；(3)兩組患者治療前、治療14 d后大腦功能障礙情況，應用改良Rankin 量表(mRS)評價，總分0～6 分，分值越低大腦功能障礙程度越輕[7]；(4)兩組患者治療前、治療14 d 后血液流變學指標(血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原)水平；(5)兩組患者治療前、治療14 d后的腦血管儲備功能指標[腦血管儲備(CVR)、屏氣指數(BHI)、搏動指數(PI)]水平，應用德國DWL 公司提供的Multi-Dop×4 TCD 檢測儀以屏氣試驗測定；(6)兩組患者治療前、治療14 d 后的血清Cav-1、PTX3水平；(7)兩組患者治療期間的不良反應，如顱內出血、消化道出血、肺部感染等，顱內出血經CT檢查證實，消化道出血經胃鏡檢查證實，肺部感染均符合《醫院感染診斷標準(試行)》中有關診斷標準，發熱為腋溫>37℃。

1.5 檢測方法 治療前、治療14 d后抽取全部患者晨起時空腹靜脈血樣5 mL，將3 mL離心處理，提取血漿，以全自動血流變儀(北京普利生儀器有限公司，7LBY-N6)測定血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原水平；將另2 mL 血樣以離心機離心處理15 min，轉速1 500 r/min，取血清，以酶聯免疫吸附法測定血清Cav-1、PTX3 水平，試劑盒購于上海鈺博生物科技有限公司，有關操作嚴格按儀器與試劑盒說明書進行。

1.6 療效評估標準[8]治療14 d 后評價療效評，與治療前比較，NIHSS 分值降低>18%為有效；降低或增加≤18%為無效；增加>18%為惡化。

1.7 統計學方法 應用SPSS22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料用Ridit分析，采用Z檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 聯合組患者治療14 d 后臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(Z=2.127，P=0.033<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS、mRS 評分比較 兩組患者治療前的NIHSS、mRS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d后，兩組患者的NIHSS、mRS 評分較治療前降低，且聯合組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NIHSS、mRS評分比較(±±s，分)

表3 兩組患者治療前后的NIHSS、mRS評分比較(±±s，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別聯合組對照組t值P值聯合組對照組t值P值例數53 53 53 53 NIHSS評分3.04±0.34 2.97±0.41 0.957 0.341 0.72±0.15a 1.26±0.22a 14.764<0.01 mRS評分2.35±0.37 2.40±0.43 0.642 0.523 1.82±0.19a 2.16±0.24a 8.086<0.01

2.3 兩組患者治療前后的血液流變學指標比較 兩組患者治療前的血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療14 d后，兩組患者的上述指標水平較治療前降低，且聯合組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血液流變學指標比較(±±s)

表4 兩組患者治療前后的血液流變學指標比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別聯合組對照組t值P值聯合組對照組t值P值例數53 53 53 53血漿黏度(mPs·s)1.79±0.46 1.86±0.38 0.854 0.395 1.24±0.13a 1.56±0.22a 9.117<0.01全血低切黏度(mPs·s)11.57±2.48 11.72±2.39 0.317 0.752 8.67±0.94a 10.85±1.13a 10.797<0.01全血高切黏度(mPs·s)5.42±0.91 5.57±1.02 0.799 0.426 4.65±0.28a 4.97±0.47a 4.258<0.01纖維蛋白原(g/L)4.15±1.23 4.26±1.07 0.491 0.624 3.28±0.64a 3.95±0.80a 4.761<0.01

2.4 兩組患者治療前后的腦血管儲備功能指標比較 兩組患者治療前的CVR、BHI、PI水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療14 d 后，兩組患者的CVR、BHI水平較治療前增高，且聯合組明顯高于對照組，PI水平較治療前降低，且聯合組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

2.5 兩組患者治療前后的血清Cav-1、PTX3 水平比較 兩組患者治療前的血清Cav-1、PTX3水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療14 d 后，兩組患者的血清Cav-1、PTX3 水平較治療前降低，且聯合組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表5 兩組患者治療前后的腦血管儲備功能指標比較(±±s)

表5 兩組患者治療前后的腦血管儲備功能指標比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別聯合組對照組t值P值聯合組對照組t值P值例數53 53 53 53 CVR (%)7.69±0.83 7.82±0.95 0.750 0.455 12.86±1.72a 10.19±1.46a 8.616<0.01 BHI 0.69±0.12 0.73±0.17 1.399 0.165 1.36±0.25a 0.98±0.22a 8.307<0.01 PI 0.64±0.18 0.69±0.15 1.554 0.123 0.51±0.12a 0.62±0.10a 5.127<0.01

表6 兩組患者治療前后的血清Cav-1、PTX3水平比較(±±s)

表6 兩組患者治療前后的血清Cav-1、PTX3水平比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別聯合組對照組t值P值聯合組對照組t值P值例數53 53 53 53 Cav-1 (μg/L)16.84±2.41 17.36±2.28 1.141 0.257 10.42±1.57a 12.85±1.86a 7.268<0.01 PTX3 (ng/mL)13.15±3.29 12.96±3.42 0.292 0.771 9.28±1.69a 10.97±2.04a 4.644<0.01

2.6 兩組患者治療期間的不良反應比較 兩組患者治療期間的總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.789，P=0.374>0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療期間的不良反應比較(例)

3 討論

臨床認為，急性缺血性卒中病灶是由缺血中心區與周圍缺血半暗帶組成，中心區因腦血流量下降明顯腦細胞損傷較嚴重，缺血半暗帶區域腦血流量雖有一定程度降低但未超出腦細胞的儲備代償能力，仍殘存大動脈血流與側支循環，有大量存活神經細胞，若可于短時間迅速恢復血液供應，此區域腦功能即有恢復可能[9]。故急性缺血性卒中治療關鍵在于促進側支循環建立，恢復缺血半暗帶區域血流灌注。

早期靜脈溶栓為一種經循證醫學證實有效的急性缺血性卒中治療方法，可顯著提高梗死區域血流灌注。重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物為國際推薦溶栓藥物，是應用基因重組技術改進天然重組人組織型纖溶酶原激酶分子結構形成的新型重組非糖基化纖溶酶原激活物，可快速溶解血栓，開通堵塞血管，恢復腦血液循環。瑞替普酶即為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物代表藥物，與阿替普酶相比，其與纖維蛋白具有更強親和力，可明顯提高藥物對體內纖維蛋白特異性，半衰期長(達12～16 min)，促使藥物治療能力得到明顯提升，能顯著提高血栓溶解率，促進神經功能恢復，且出血風險低，安全性與有效性高。馮海霞等[10]研究報道，應用瑞替普酶治療輕型急性缺血性卒中療效與安全性均較高。本研究中，單獨應用瑞替普酶治療后有效率為45.28%，且臨床各指標得到一定程度改善，與上述研究符合。但臨床實踐發現，單純應用瑞替普酶對部分患者治療效果欠佳。

尤瑞克林為治療急性缺血性卒中新型藥物，杜春艷等[11]研究指出，應用尤瑞克林治療急性腦梗死可改善患者腦血管儲備功能，增強療效，促進神經功能恢復。柯炬峰等[12]研究報道，應用尤瑞克林治療輕型急性腦梗死可提升療效，改善患者預后。本研究首次應用尤瑞克林聯合瑞替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性卒中患者，結果發現，經治療患者療效、血液流變學與腦血管儲備功能顯著改善，神經功能缺損程度與大腦功能障礙程度明顯減輕。臨床研究指出，血管再生于缺血性卒中康復過程中扮演著重要角色[13]。尤瑞克林可通過和活化激肽B2、B1受體產生反應，加速血管再生；且尤瑞克林可選擇性促進病變部位血管舒張，下調血漿中溶血磷脂酸表達，抑制血小板聚集，進而改善缺血腦組織血流灌注，促進神經再生及發育，縮小腦梗死面積，加速神經功能恢復；同時，有研究指出，尤瑞克林還可保護內皮細胞，促進膠質細胞移動，進而對缺血部位發揮良好保護作用[14]。

此外，PTX3是在腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1等促炎因子刺激下由單核巨噬細胞與血管平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞等直接參與動脈粥樣硬化細胞所分泌產物，能刺激巨噬細胞與血管內皮細胞功能，致使斑塊穩定性降低，促進血栓形成，為血管損傷后炎癥反應與新生內膜增厚靈敏標志物。Cav-1為細胞質膜結構小窩重要組成結構，主要表達于血腦屏障中內皮組織細胞，能調控緊密連接蛋白5、基質金屬蛋白酶表達，與血腦屏障功能異常密切相關。瞿倫學等[15]研究報道，血清Cav-1、PTX3 表達上調為溶栓治療預后不良重要危險因素。本研究中，經尤瑞克林聯合瑞替普酶靜脈溶栓治療后患者血清Cav-1、PTX3水平降低更為顯著。推測其原因與應用尤瑞克林聯合瑞替普酶靜脈溶栓治療后腦血液流變學與腦灌注改善更明顯，腦保護作用更強等有關。另由本研究可知，應用尤瑞克林聯合瑞替普酶靜脈溶栓治療具有安全性。

綜上，聯合應用尤瑞克林與瑞替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性卒中患者能加速神經功能恢復，降低大腦功能障礙程度，改善血液流變學與腦血管儲備功能，下調血清Cav-1、PTX3 表達，臨床治療效果明顯，且治療過程中安全性高。但本研究樣本量少，且為單中心研究，有待將來擴大樣本量，并采取多中心進一步探討。