血尿酸及促甲狀腺激素水平對2型糖尿病患者頸動脈粥樣斑塊形成的影響

吳成香，蔣躍，龔利花，魯一兵

1.南京市棲霞區醫院內分泌科，江蘇 南京 210033；2.南京醫科大學第二附屬醫院內分泌科，江蘇 南京 210011

隨著我國經濟發展、人們生活方式改變以及壽命的延長，2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)發病率逐年上升，國際糖尿病聯盟(IDF) 2017 年發布數據顯示全球約有4.25 億成人糖尿病患者[1]，我國目前也已達到總人口的10.4%[2]。糖尿病各種急慢性并發癥嚴重威脅人類健康，而我國糖尿病患者血糖水平控制差，導致糖尿病慢性并發癥發病率高。研究表明2型糖尿病發生嚴重大血管疾病風險較高[3]，以頸動脈粥樣斑塊最為常見，可造成嚴重心腦血管疾病，進而導致身體殘疾甚至死亡，給社會及家庭帶來沉重的經濟負擔。本研究通過分析2型糖尿病頸動脈粥樣斑塊形成的相關危險因素，以便早期干預得以控制或延緩頸動脈粥樣斑塊的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016 年1 月至2019年1 月在南京市棲霞區醫院住院且符合以下標準的389 例T2DM 患者的臨床資料，所有患者均符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標準，且病程大于1年。排除標準：(1)合并嚴重感染者；(2)孕婦及嬰幼兒；(3)有急性代謝紊亂及其他應激情況者；(4)心肝腎功能嚴重異常者；(5)有嚴重自身免疫性疾病者；(6)腫瘤患者；(7)患有可能引起尿酸升高的疾病，如痛風、腎病等；(8)既往有甲狀腺疾病病史及此次明確合并有甲狀腺疾病的患者。根據頸動脈超聲結果分為兩組，其中有頸動脈粥樣斑塊者203 例(有斑塊組)，男性108 例，女性95 例；年齡33～83 歲，平均(63.24±8.82)歲。無頸動脈粥樣斑塊者186 例(無斑塊組)，男性107 例，女性79例；年齡28～88歲，平均(61.33±10.80)歲。

1.2 觀察指標 (1)臨床資料：記錄患者的性別、年齡、病程、有無合并有高血壓及脂肪肝等。(2)實驗室資料：采用日立7180全自動生化分析儀檢測患者的血尿酸、促甲狀腺激素、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯及C反應蛋白；美國伯樂D10糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白。(3)超聲檢查：采用西門子S 2000 彩色超聲檢查。①患者平臥位，面部朝上，暴露頸部，血管超聲探頭掃描雙側頸動脈，根據頸動脈中層厚度超過1.5 mm視為粥樣斑塊形成,觀察有無合并頸動脈粥樣斑塊(硬斑、軟斑及混合性斑塊)；②晨起空腹行肝臟檢查，肝回聲密集、增強而遠場減弱;肝內管道模糊或結構欠清診斷為脂肪肝。

1.3 統計方法 應用SPSS19.0 軟件進行數據統計分析，計量資料呈正態分布，以均數±標準差(±±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布計量資料以中位數(四分位間距) [M(QL,QU)]表示，采用非參數秩和檢驗(Mann-Whitney U 法)，計數資料比較采用獨立樣本χ2檢驗，采用多因素Logistic回歸分析2型糖尿病患者合并頸動脈粥樣斑塊形成的影響因素。均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床和實驗室資料比較 兩組患者的促甲狀腺激素、血尿酸、C 反應蛋白、高血壓及病程比較差異均有統計學意義(P<0.05)；但兩組患者在年齡、性別、糖化血紅蛋白、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯及合并脂肪肝方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床和實驗室資料比較[±±s，M(QL,QU)]

表1 兩組患者的臨床和實驗室資料比較[±±s，M(QL,QU)]

因素性別(男/女)高血壓(有/無)年齡(歲)病程(年)尿酸(μmmol/L)TSH (uIU/L)C反應蛋白(mg/L)脂肪肝(有/無)總膽固醇(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)糖化血紅蛋白(%)甘油三脂(mmol/L)有斑塊組(n=203)108/95 131/72 63.24±8.82 10.0(5.0,14.0)328.08±97.72 2.51(1.63,3.59)1.1(0.4,2.60)87/116 4.64±1.16 1.39±0.36 2.45±0.89 9.29±2.36 1.49(0.91,2.24)無斑塊組(n=186)107/79 69/117 61.33±10.80 5.0(3.0,10.0)307.94±87.63 2.22(1.34,3.06)0.8(0.16,1.86)75/111 4.67±1.04 1.32±0.33 2.51±0.84 9.11±2.25 1.55(1.07,2.21)t/χ2/Z值0.734 29.247 1.899 5.644 2.144 2.611 2.935 0.257 0.237 1.952 0.660 0.781 1.051 P值0.39 0.00 0.05 0.00 0.03 0.00 0.00 0.61 0.81 0.05 0.50 0.43 0.29

2.2 影響2型糖尿病患者頸動脈粥樣斑塊形成的危險因素 將病程、高血壓、C反應蛋白、尿酸及促甲狀腺激素作為自變量，頸動脈粥樣斑塊作為因變量，采用多因素Logistic回歸分析，進一步顯示病程長、高血壓及促甲狀腺激素水平升高是2型糖尿病患者頸動脈粥樣斑塊形成的危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 2型糖尿病合并頸動脈粥樣斑塊的多因素Logistic回歸分析

3 討論

動脈粥樣斑塊是2型糖尿病常見的慢性并發癥之一，糖尿病合并的動脈粥樣斑塊主要侵及主動脈、冠狀動脈等大血管。2型糖尿病患者外周血管動脈粥樣斑塊患病率高，導致心血管病發病風險增加1～2倍[4]。研究表明[5]頸動脈粥樣斑塊對心血管事件風險起到很好的評估作用。頸部血管是人體最為表淺的大動脈，能被彩色超聲清晰的探測，彩色超聲是發現頸動脈粥樣斑塊的有效手段，且無創傷、安全可靠等優點，因此在臨床得到廣泛使用[6]。

頸動脈粥樣斑塊對2 型糖尿病預后有深遠的影響，是一種長期且復雜的過程，目前形成機制尚不明確。國外研究發現2型糖尿病患者的甲狀腺功能異常的發病率顯著升高，合并亞臨床甲狀腺功能減退的患病率為4.1%～18.8%[7]；國內有研究發現TSH正常的新診斷2 型糖尿病患者，機體代謝紊亂與TSH 水平呈正相關[8]。 血漿中膽固醇酯可加強高密度脂蛋白(HDL-C)向低密度脂蛋白(LDL-C)及極低密度脂蛋白(HLDL-C)的轉移，在糖尿病患者中輕度TSH 升高即可增強轉移過程[9]，而低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白是形成動脈粥樣斑塊的重要因素，可進一步導致心血管事件發病率增高[10]。一項薈萃研究分析發現，在亞臨床甲減患者中，經左旋甲狀腺素治療后流量介導的血管擴張(flow-mediated dilation，FMD)顯著改善[11]，而FMD 對動脈粥樣硬化性心血管疾病有預測作用。本研究結果顯示，有斑塊組患者的TSH值較無斑塊組升高，差異有統計學意義(P<0.05)。TSH 升高可能是形成頸動脈粥樣斑塊的危險因素，因此在臨床中對于亞臨床甲狀腺功能減退病人，需積極補充甲狀腺素。

兩組患者在病程上差異明顯，提示動脈在高糖刺激下形成粥樣斑塊與病程相關，病程越長越容易合并有頸動脈粥樣斑塊，高血糖長期刺激導致氧化應激增強，激活細胞信號通路，影響一氧化氮的表達，使血管舒張功能減弱，導致管腔狹窄，容易形成粥樣斑塊。糖尿病患者血糖水平控制欠佳，長期高糖刺激使腎臟處于高負荷狀態，可造成尿酸排泄減少，血尿酸水平升高。有研究發現在糖尿病及糖尿病前期患者中，高尿酸血癥和胰島素抵抗有著密切的聯系，尿酸水平與胰島素敏感性呈負相關[12]。血尿酸在不同的疾病中發揮不同的生理作用，在2 型糖尿病頸動脈粥樣斑塊形成的過程中，一方面尿酸水平升高可進一步加強糖尿病患者體內的氧化應激作用，同時加重炎癥反應、脂代謝紊亂；另一方面尿酸為弱酸性物質，當血尿酸濃度達到一定程度時，就容易形成結晶附著于血管壁，從而進一步加強氧化應激及炎癥反應，造成血管壁的損壞。還有研究顯示高尿酸血癥與動脈粥樣斑塊導致的血管狹窄風險呈正相關[13]，且是動脈粥樣斑塊的獨立危險因素[14]。本研究結果發現：與無斑塊組比較，有斑塊組血尿酸水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，無癥狀高尿酸血癥患者合并糖尿病，血尿酸水平大于480 μmmol/L 建議降尿酸治療[15]，而多因素Logistic 回歸分析未顯示尿酸為頸動脈斑塊形成的危險因素，考慮可能與本研究樣本量偏少有關，可繼續進行更大樣本量的研究。

在2型糖尿病患者中，高血壓發病率較普通人群顯著升高[16]。本研究顯示，2型糖尿病合并高血壓患者的頸動脈粥樣斑塊發生率明顯升高，可能與患者血管內皮功能損傷作用疊加有關，高血壓患者血管壁所受的壓力增加，同時RASS系統激活，不斷損傷血管內皮，引發血小板聚集，進而導致動脈粥樣硬化，最終出現動脈粥樣斑塊。積極控制血壓，可降低2型糖尿病患者發生大血管事件的風險。進一步多因素Logistic回歸分析發現病程長、高血壓及促甲狀腺激素水平升高是2型糖尿病患者合并頸動脈粥樣斑塊形成的危險因素。

綜上所述，控制或延緩糖尿病慢性并發癥頸動脈粥樣斑塊的形成，需積極控制高尿酸及高促甲狀腺激素水平。