改善腸道菌群治療自閉癥譜系障礙的新思路

霍中華，周也琪，包學英★

（1.北華大學附屬醫院，吉林；2.北華大學病原生物學及免疫學檢驗技術大學生創新實踐教育基地，吉林）

0 引言

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是由于生物性神經系統發育障礙，主要表現為社會溝通能力障礙、興趣狹窄及重復行為特征的疾病。腸道微環境是指腸道內存在的腸道菌群及其代謝產物(包括短鏈脂肪酸、無機鹽等) 和黏膜免疫系統等組成的穩定環境。腸道微環境失衡會引起肥胖等代謝類疾病，也可導致抑郁等精神類疾病[1]。現已發現自閉癥患與腸道菌群改變有一定關系，特定有益微生物菌株主要通過微生物-腸-腦軸、調節微生態平衡和抗感染、調節宿主代謝和吸收等方式改善和治療自閉癥。益生菌以腸道菌群為靶點或可成為自閉癥有效輔助治療方法，為治療自閉癥提供新思路。因此，從腸道菌群的視角，探討腸道菌群-腸微環境-自閉癥具有重要意義。

1 腸道菌群-腸-腦軸-自閉癥

腸道菌群失調可引起多種疾病，失調菌群與疾病相互作用、相互影響。Patterson 等人通過動物實驗發現腸道微生物群失調會導致神經發育障礙，從而誘發行為和生理異常如自閉癥[2]。人類多種慢性病及精神疾病與腸道微生物菌群結構密切相關，而多數自閉癥患者具有廣泛的腸胃道問題[3]。在ASD 患兒中常出現明顯的胃腸道癥狀和腸道菌群的改變，在健康情況下，腸道微生物能夠產生人體健康所需的維生素，而一旦腸微環境穩態的紊亂，合成營養物質減少，解毒能力下降，產生毒素增多，進而可能導致神經系統功能障礙。研究發現兒童時期有腸道問題的兒童更易患上ASD，與健康兒童相比，ASD 兒童腸微環境中變形菌和擬桿菌比例更高，而厚壁菌和放線菌比例偏低[4]。

菌-腸-腦軸是由中樞神經系統、胃腸道和腸道內數微生物相互作用、相互影響的微生態系統。治療肝性腦病時使用針對腸道菌群抗菌藥物能有效改善肝性腦病患者癥狀，證實了腸道菌群與腦-腸軸存在的相互作用聯系[5]。動物實驗證明了孤獨癥小鼠在喂食脆弱擬桿菌后孤獨癥的癥狀出現有明顯改善，進一步證實了“腸道-菌群-腦軸”與自閉癥間具有密切關聯[6]。而腸道菌群對腦腸軸作用的機制可能涉及免疫系統、神經通路、神經內分泌通路等。

1.1 腸道菌群代謝產物與自閉癥

腸道菌群產生的多種次級代謝產物，可為腸道內微生物提供營養來源，也是腸內細胞信號分子，共同影響生物體的大腦活動[7]。腸道菌群代謝產物維生素、肪酸及膽汁酸等。例如腸道菌群代謝產物短鏈肪酸(Short chain fatty acids，SCFAs) 可通過血腦屏障進入中樞神經系統，對早期大腦發育及代謝、參與神經細胞信號傳遞具有重要價值[8]。Omega-3 多元不飽和脂肪酸(EPA和DHA)，對大腦發育及代謝有至關重要的作用，影響腸道菌群狀態。缺乏Omega-3 的小鼠溝通能力、社會行為受損，給小鼠補充Omega-3，小鼠認知能力明顯增強。腸道菌群可影響Omega-3 血腦屏障通透性，還能調節多不飽和脂肪酸的代謝，如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等，影響大腦發育和認知功能[9]。ASD 患兒糞便中總的短鏈脂肪酸的濃度比健康兒童明顯增高[10]。

1.2 下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸機制

HPA 軸是人體神經- 內分泌系統的主要調節單元，參與人體對急性-慢性的應激反應，HPA 軸的過度活動與自閉癥相關。HPA 軸過度活動時可導致促腎上腺激素釋放激素(CRH)增加，人體會出現情緒低落、思維遲緩、意志減退、失眠多夢、記憶下降等焦慮與抑郁行為。在應激條件下，分泌增多的CRH、兒茶酚胺類、糖皮質激素等作用于腸道，影響腸道菌群組成及功能，另外，可以改變腸黏膜屏障通透性[11]。腸道黏膜上分布的20 多種分泌細胞，可調節CRH、釋放因子及腎上腺皮質酮水平，并作用于HPA 軸，經內分泌途徑影響腦功能及宿主行為[12]。

1.3 腸神經系統

腸道具有獨立于大腦的神經系統，主要由外在與內在迷走神經構成，從腸道到大腦，外在迷走神經與內在迷走神經孤束核胞體形成突觸連接[13]。大腦通過腸神經系統調節腸道的運動、腺體分泌，而腸道產生的炎癥因子通過刺激腸神經系統，影響大腦智力發揮作用[19]。腸道微生物可以激活腸神經系統，而這種激活對調節大腦和行為有抑制作用[14]，ASD 患者可表現為迷走神經功能異常，迷走神經張力降低，ASD 行為異常和語言障礙與迷走神經活動減弱有關[15,16]。

2 改善腸道菌群治療自閉癥的新思路

2.1 神經遞質

腸道細菌可以分泌一些神經活性物質，是神經細胞用來交流的化學物質。這些物質會影響大腦功能和心理健康[17]。具有代表性的神經遞質是5- 羥色胺（5-HT）和γ- 氨基丁酸（GABA），有研究發現腸道菌群可通過5-HT 通路引起自閉癥兒童胃腸道不適。5-HT 前體物質為色氨酸，可以通過提高色氨酸合成的益生菌來促進5-HT 的合成。抑郁癥很大的原因是缺乏5-HT，合理攝取5-HT 可減輕煩惱與痛苦。乳桿菌和雙歧桿菌能夠分泌GABA，能較好的調節情緒及緩解人體精神壓力[18,19]。

2.2 益生菌治療自閉癥

由于益生菌可以維持或恢復腸粘膜的生理功能，具有促進黏蛋白表達[20]。抑制細菌過度生長、促進食物的消化和吸收、增強免疫功能、保護腸黏膜屏障等作用[21]。給ASD 患兒用雙歧桿菌、乳酸菌和鏈球菌聯合制劑后，發現ASD 患者的腸道菌群恢復正常[22,23]。用脆弱擬桿菌糾正母體免疫激活小鼠的腸道通透性，改變微生物組成，并改善與ASD 有關的行為，補充羅伊氏乳桿菌的小鼠同樣表現出胃腸道和行為表現的改善[24]。應用益生菌能有效改善宿主焦慮、抑郁、自閉功能失調；對認知功能及應激反應也有調節功能[25,26]。

2.3 糞便移植

糞菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)是指將來自健康供者的糞便微生物群通過各種方法移植到患者的胃腸道中，是目前恢復腸道微生態的一種新方法[27]。當供者菌群定植后，經移植物抗宿主反應，外來益生菌與腸黏膜緊密結合構成腸道新的生物屏障。產生多種免疫調節分子，分泌具有抗菌效應的細菌素，抑制腸道內或外來致病菌對腸上皮細胞的黏附，降低對腸黏膜上皮細胞的損傷。對機體腸道固有免疫系統尤其調節性T 細胞(Treg)的作用至關重要，正常情況下，機體免疫反應通過Treg 與Th17 之間的平衡來調節。腸道內一些菌群可調控Treg 數量和功能，如脆弱類桿菌和梭狀芽孢桿菌可調節Treg 反應，提高其百分比。動物實驗研究發現腸道菌群的代謝產物如SCFAs 能夠直接調控小鼠Treg 的數目與功能，促進維持結腸微環境穩態，從而使小鼠免受結腸炎之苦[28]。

3 小結

自閉癥譜系障礙綜合征極具挑戰且無有效醫療手段，對人的生理功能和生活質量造成極大的影響。臨床中發現通過益生菌制劑、糞菌移植（FMT）能有效調節腸道菌群組成，改善自閉癥、抑郁等癥狀。目前，已知可用于自閉癥的益生菌均屬于乳酸菌屬，由于腸道菌群的復雜性，有治療作用的種類太匱乏，因此，研究開發新的具有益生功能的微生物具有重要的意義，未來通過微生態治療，改善腸道菌群，突破腸道菌群臨床研究的局限性，將成為防治自閉癥譜系障礙等神經性疾病的新思路。