乳腺癌內分泌治療研究進展

王強，蔣沂成，廖春淮

（桂林市中醫醫院 乳腺科，廣西 桂林）

0 引言

目前乳腺癌在我國的發病率逐年升高，大約占全身惡性腫瘤的7%-10%，是婦女最常見惡性腫瘤之一[1]。臨床工作中大約有70%-80%的乳腺癌檢測雌激素（ER）或孕激素受體（PR）呈陽性，針對該激素受體陽性的治療，稱為內分泌治療，又稱激素治療，是指人體卵巢或者腎上腺等器官中的內分泌細胞產生的一類化學物質（如雌激素/孕激素），分泌到血漿中后，隨血液全身流動，對其他部位特定組織或細胞（稱為靶組織或靶細胞）產生一種特有的作用或者效果。有研究顯示，內分泌治療可以顯著降低乳腺癌局部復發率，同時顯著提高患者的總生存率[2]。其內分泌治療具有用藥方便、療效明確、副作用小等諸多優點，可用于早、中、晚各期激素受體陽性的所有乳腺癌患者。因此，掌握最新內分泌藥物，制定正確治療策略，將有利于提高乳腺癌的內分泌治療效果。

1 內分泌治療機制

乳腺癌是激素依賴性腫瘤，腫瘤細胞上存在的雌激素/ 孕激素受體具有不同程度的激素依賴性，其中對雌激素受體最為依賴。雌激素與雌激素受體結合以后，受體的構象發生改變，轉弱活性處于區域的F1 和F2 的這個時候受體就組成一個二聚體，形成轉錄的復合物，次復合物通過集合雌激素的反應元件，促進靶基因轉錄，最終促進腫瘤細胞的增殖。內分泌治療就是通過內分泌藥物或卵巢切除等方式阻斷雌激素來源或信號轉導通路，降低雌激素含量，使其腫瘤細胞生長所需的內分泌環境受到明顯破壞，迫使腫瘤細胞停滯于G0/G1 期，進而達到抗腫瘤作用[3]。

2 內分泌治療用藥適應癥

患者是否能行內分泌治療，主要取決于激素受體的表達情況，有以下幾種情況：①ER 和PR 均表達陽性（+），兩者均陽性，有效率約大約為7O%，如兩者激素受體表達陽性率越高，內分泌治療效果就越好；②ER（+）且PR（-）或者ER（-）且PR（+），即兩者中只有一種表達陽性者，內分泌治療有效率為50% 左右；③ER（-）且PR（-），兩者均陰性，其有效率一般不超過10%[4]。

3 內分泌治療的藥物種類

目前乳腺癌內分泌治療的藥物主要分為三大類：①抗雌激素（ER）和抗孕激素（PR）類；②促黃體( 生成) 激素-促黃體激素釋放素(LH-RH)類似物（如OFS）；③芳香化酶抑制劑（AI 類）。

3.1 抗ER 和PR 類

抗激素受體藥物是通過在靶器官受體水平拮抗相應激素的藥物，使其激素受體含量下降，主要分為兩類：一類為完全抑制劑，無選擇性；另一類為選擇性抑制劑，有一定的選擇性。其中他莫昔芬（TAM，三苯氧胺）屬于選擇性激素受體調節劑，具有激動和拮抗的雙重作用，是絕經前乳腺癌內分泌治療的最傳統藥物之一，療效肯定。國外有研究顯示[5]，TAM 可以降低復發和死亡風險分別達47% 和26%。托瑞米芬（Toremifene）是新一代激素受體拮抗劑，也是三苯氧胺的衍生物，其療效和副作用與三苯氧胺相似[6]，臨床上可以替代三苯氧胺。甲地孕酮(Megestrol)屬于17α-羥孕酮類衍生物，有明顯抗雌激素作用，對激素依賴性腫瘤有明顯抑制作用，其療效較前兩者稍遜色，療效與ER 和PR 表達強度呈正比，總體有效率可達5O%[7]左右。氟維司群是近年來最新一類雌激素受體拮抗劑，它可以與雌激素受體競爭性結合，還可阻滯受體和雌激素的結合，降低ER 濃度而損害腫瘤細胞，大量臨床研究[8]證實它的療效較他莫昔芬高，而副作用卻遠比他莫昔芬小，已在臨床廣泛使用。

3.2 促黃體(生成)激素-促黃體激素釋放素(LH-RH)類似物

戈舍瑞林（Goserelin）是一種合成的、促黃體生成素釋放激素的類似物，可有效抑制垂體的促黃體生成激素的分泌，從而降低男性的血清睪酮和女性的血清雌二醇。同時戈舍瑞林對卵巢還有一定的保護作用[9]。戈舍瑞林是臨床廣泛應用絕經前女性的LHRH類似物。有研究顯示[10]，對于絕經前乳腺癌，在原有內分泌藥物治療的基礎上，再聯合戈舍瑞林卵巢去勢治療，可以明顯降低復發轉移率，提高無病生存率。

3.3 芳香化酶抑制劑（AI 類）

芳香化酶(aromatase，CYP19) 是細胞色素P450 酶系中的一種，可以催化雄烯二酮、睪酮脫去19 位碳并使A 環芳構化，分別形成雌二醇和雌酮，它是雌激素生物合成的限速酶，也是作用于雌激素生物合成的最后一步。芳香化酶抑制劑可分為甾體類和非甾體類。非甾體類包括阿那曲唑、來曲唑，而甾體類包括依西美坦。

3.3.1 甾體類

依西美坦的化學名稱為 1，4- 二烯-3，17- 二酮-6- 亞甲基雄烷或6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，是一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，與芳香化酶自然底物雄烯二酮的化學結構基本相似，該藥可以與該酶的活性位點不可逆性結合，從而使其酶活性喪失，該作用也稱自毀性抑制，可明顯降低絕經婦女血液循環中的雌激素水平，屬于第二代甾體類芳香酶抑制劑，臨床上適用于絕經后的激素受體陽性乳腺癌患者。有研究顯示[11]，依西美坦與他莫昔芬相比，依西美坦能夠顯著降低復發和遠處轉移的風險，且顯著提高無病生存率。

3.3.2 非甾體類

非甾體類藥物包括來曲唑（芙瑞）、阿那曲唑（瑞寧得）。①來曲唑（Letrozole），別名芙瑞，是新一代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，通過對芳香化酶的抑制作用，使血漿中雌激素含量下降，使雌激素對腫瘤生長的刺激作用明顯減小，從而達到抑制腫瘤的效果。有研究顯示[12]，在絕經后乳腺癌內分泌治療中，來曲唑效果優于他莫昔芬，同時該藥物的選擇性較高，不會對患者的糖皮質激素造成不良的影響，但長期使用會增加骨質疏松的風險。②阿那曲唑化學名稱為α，α，α′，α′-四甲基-5-（1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基）-1，3-苯二乙腈，為第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，具有效力強和選擇性高等特點，在絕經后患者中，能夠明顯阻斷其腎上腺中產生的雄烯二酮轉化為雌激素，從而下調血漿中雌激素含量，產生抗腫瘤效果，但對腎上腺皮質類固醇或醛固酮生成的影響甚微。多項研究顯示，阿那曲唑與來曲唑療效相似，但與他莫西芬比優效性明顯。在ATAC 研究中，與他莫昔芬相比，阿那曲唑能顯著延長患者DFS 的至復發時間，減少遠處轉移的發生率。

4 選擇內分泌治療藥物的策略

根據美國NCCN 指南推薦，絕經前乳腺癌患者內分泌治療可選擇單藥他莫昔芬(TAM)/托瑞米芬，或者TAM 聯合戈舍瑞林，或者AI 類聯合戈舍瑞林。對于絕經后乳腺癌患者，可選擇他莫西芬(TAM)、芳香化酶抑制劑(AI 類)、氟維司群等。對于不確定是否絕經者（絕經過渡期）， 建議TAM 序貫AI 類治療的方法。

4.1 絕經前

絕經前患者體內雌激素主要來源于卵巢分泌，并受下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋調節，對于絕經前患者應選擇抗ER/PR 類藥物。根據最新版美國乳腺癌NCCN 指南，絕經前乳腺癌輔助內分泌治療，首選推薦使用五年他莫昔芬聯合或不聯合戈舍瑞林(OFS)卵巢去勢，Ⅰ級證據；如治療后達到絕經水平，則可改為五年芳香化酶抑制劑(AI 類)內分泌治療，或者繼續再使用五年他莫昔芬治療，共完成10 年內分泌治療；如治療后仍未絕經，可停止TAM 內分泌治療或考慮再延長五年他莫昔芬治療，共計10 年。同時St Gallen 共識也指出，根據SOFT 和TEXT 研究結果，他莫昔芬聯合卵巢去勢是絕經前乳腺癌患者的標準內分泌治療，對于高危患者，也可考慮使用香化酶抑制劑聯合卵巢去勢治療。

4.2 絕經后

絕經之后，女性體內的雌激素主要來自卵巢以外的腎上腺分泌出的雄激素進行轉化而來，其主要的轉化部位是肝臟、脂肪組織和腎臟等等。因此對于絕經后患者應主要選擇香化酶抑制劑，但也可選擇抗ER/PR 類藥物。盡管他莫昔芬均可以用于絕經前和絕經后的乳腺癌患者，但芳香化酶抑制劑只能用于絕經后患者，不能用于絕經前患者。大量研究結果證實，對于絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者，無論在內分泌起始治療、序貫治療、轉換治療或后續強化治療中，均顯示出芳香化酶抑制劑在療效及耐受性方面均明顯優于他莫昔芬，芳香化酶抑制劑可以明顯降低復發風險，包括同側復發、對側乳腺癌和遠處轉移的風險，在副作用中，AI 類出現血栓事件和子宮內膜事件的發生率較TAM 低，但骨質疏松事件發生率要高于他莫昔芬。而2019 版CSCO BC 診療指南指出：對于未經內分泌治療的患者，Ⅰ級推薦氟維司群，Ⅱ級推薦AI 聯合CDK4/6 抑制劑（1A 級）；對于TAM 治療失敗的患者，Ⅰ級推薦氟維司群，Ⅱ級推薦AI 聯合CDK4/6 抑制劑（1A 級）；對于AI 治療失敗的患者，Ⅱ級推薦氟維司群+CDK4/6 抑制劑（1A 級），Ⅲ級推薦甾體類AI+依維莫司（限非甾體AI 治療失敗患者）。

總之，隨著內分泌治療各項研究的不斷發展，以及各種新藥的研發，內分泌治療將更加規范，療效更加明顯，各種副作用也必將明顯減少，將會給更多乳腺癌患者受益 。