宮頸病變患者宮頸局部微環境中IL-4、IL-17、TNF-α 水平的研究

任雪慧，錢延玲，趙靖，張超飛

( 延安大學附屬醫院 婦產科，陜西 延安)

0 引言

楊紅娟[3]等認為根據T 細胞在免疫應答中功能的不同，可將T 細胞分為細胞毒性T 細胞(Tc，CTL)、調節性T 細胞(Treg) 和輔助性T 細胞（Th）。其中CD4+T 細胞屬于Th 淋巴細胞，在抗原的刺激下，可以被活化后分化為Th1 和Th2 細胞。WuJ[4]等認為Th1 細胞可以分化出IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α 等細胞因子，具有抗腫瘤作用，參與機體的細胞免疫。Th2 細胞可以分化出IL-4、IL-6、IL-10 等細胞因子，促進腫瘤細胞的侵潤和轉移，這些細胞因子參與機體的體液免疫。目前大量研究發現宮頸癌患者中Th1 向Th2 方向偏移。同樣，CD4+T 細胞在抗原的刺激下，可以被活化后分化為Th17 細胞和Treg 細胞。GlebezdinaNS[5]等研究證實Th17 細胞可以分泌IL-6、IL-17、IL-23 等細胞因子，促進炎癥反應發生。Treg 細胞可以分泌IL-4、IL-10、TGF-β 等細胞因子，介導免疫逃逸、促進腫瘤發生。本文旨在找出以上三種細胞因子的聯系，為宮頸病變的治療提供一定的理論依據。本文通過搜索關鍵詞在中國知網搜索到相關論文近百篇，主要閱讀了近五年的中外文獻五十余篇，通過歸納研究者的成果，進行綜述。

1 IL-4 主要由Th1 細胞產生

有研究認為IL-4 可以促使Th 細胞向Th2 細胞分化，抑制Th1 型細胞因子的合成，抑制細胞免疫，從而促進腫瘤發生發展[6]。季非[7]等人研究證實血清中IL-4 的陽性率在宮頸癌Ⅲ期患者中較宮頸癌Ⅰ、Ⅱ明顯上升（P＜0.05）。也有研究者將宮頸癌按照術后是否放化療分組后作為研究組，正常宮頸作為對照組，研究結果表明宮頸組織中IL-4 水平隨著宮頸癌臨床分期的加重逐漸升高[8]，與季非等人結論相同，同時此項研究結果表明IL-4 水平與宮頸癌分化程度無關。也有研究者認為與淋巴結轉移無關[9]。劉易斯[10-12]等人研究也證實血清中IL-4 的表達與宮頸病變呈正相關。即隨著宮頸病變程度的增加，IL-4 的水平變與臨床特征等進行比較，它們之間的相關性可能需要進一步研究。肖遠革[13]等應用ELISA 法檢測不同宮頸病變患者陰道灌洗液中IL-4、IL-12 的濃度，結果表明IL-4 濃度隨著宮頸病變的加重而增高。差異有統計學意義。譚超月[14]等人研究血清及陰道灌洗液中IL-4 的表達隨著宮頸病變程度的加重而升高，各組間兩兩比較，僅在血清中宮頸炎組與LSIL 組差異無統計學意義(t=5.11，P=0.768)，其余各組間兩兩比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。以上研究者們研究了宮頸病變患者的血清中、陰道灌洗液中、宮頸組織中的IL-4 水平，研究結果均為IL-4 水平升高。但是也有部分研究結果得出不同的結論，胡雅君[15]等人研究證實宮頸癌患者中細胞因子IL-4與健康對照組比較差異無統計學意義。綜合以上研究，可以推測IL-4 在宮頸病變的發生發展中具有重要作用，改變宮頸組織、血清或陰道微環境中的IL-4 水平可能對宮頸病變的治療具有一定的意義。

2 IL-17 主要來源于Th17 細胞

IL-17 在急性和慢性炎癥中起關鍵作用[16]。IL-17 家族細胞因子包括6 個家族成員(IL-17A 至IL-17F)，它們都參與了組織炎癥。盡管IL-17 細胞因子家族成員在體內具有良好的促炎功能，但其在腫瘤進展中的作用仍備受爭議[17]。然而國內外已有大量研究證實宮頸癌患者中Th17 向Treg 偏移。Sakaguchi 早在1995年已首次提出了作為抑制細胞免疫功能的調節性T 細胞(Treg 細胞) 的概念。有研究發現宮頸癌患者外周血Treg 細胞數量較健康人顯著增多，從而認為腫瘤患者的抗腫瘤免疫功能處于抑制狀態[18]。劉琳[19]等人研究表明高危型HPV 感染組病灶組織中Th17 細胞因子IL-17、IL-23 及Treg 細胞因子IL-6、TGF-β 的含量均較高，從而作者認為Th17、Treg 細胞功能的增強參與了宮頸病變。陶陶[20]等研究則認為Treg 相關細胞因子的濃度會逐漸升高，而Th17 相關因子的濃度則會逐漸降低，從而認為宮頸病變和宮頸癌中Treg/Th17 存在失衡。王曉川[21]等人采用免疫組織化學SP 法檢測IL-1β、IL-17 的在宮頸癌、宮頸上皮內瘤變、正常宮頸中的表達，結果顯示這兩種細胞因子在正常宮頸、宮頸上皮內瘤變、宮頸癌中表達逐漸升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。陳詩雨[22]等人研究則發現IL-17 在正常宮頸中無陽性表達，在宮頸癌中陽性表達率為54.1%，二者比較，差異有統計學意義。同時發現IL-17 在宮頸癌Ⅱ期患者中的陽性表達率顯著高于宮頸癌Ⅰ期者，差異有統計學意義。但陳詩雨等人的研究未將宮頸高級別病變患者作為研究對象，所以并不能證實IL-17 的含量在宮頸癌及癌前病變中是否有差異。以上研究對象均為宮頸，一些國外研究者發現Th17 細胞及IL-17 在其他類型的腫瘤中也起著重要的作用。Deyu[23]等人發現Th17 細胞在食管癌患者外周血和腫瘤組織中的比例增加，晚期食管癌患者循環中Th17 細胞的比例高于早期食管癌患者。Du，Jiu-Wei[24]等人在建立的小鼠乳腺癌模型中，證實隨著腫瘤的進展IL-17 的表達增加。此次試驗同時證實IL-17在腫瘤組織中的表達可能起源于腫瘤中浸潤的淋巴細胞，并可能通過促進血管生成促進腫瘤生長。Wang L[25]等人利用IL-17敲除小鼠，結果IL-17 的破壞顯著降低了腫瘤的發生。Liu J 和 Duan Y[26]等人發現在結直腸癌患者腫瘤區域的IL-17 水平較非腫瘤區域高。同時發現結直腸癌中IL-17 主要來源于巨噬細胞和Th17 細胞。通過以上研究，我們可以認為Th17 細胞及IL-17 不僅在宮頸癌，也可能在其他癌癥的進展中也發生一定的作用。據此可以推測IL - 17 在宮頸病變的發生發展中具有重要作用，改變宮頸組織中IL-17 水平可能對宮頸病變的治療具有一定的作用。

3 TNF-α 屬于Th1 細胞分泌的細胞因子[27]

TNF-α 是一種具有抗腫瘤作用的細胞因子，由活化的吞噬細胞或者單核細胞產生的，能直接對腫瘤細胞進行殺傷，同時具有免疫調節作用[28]。申月玲[29-30]等人研究發現不同級別的CIN 病變中TNF-α 的表達強度與宮頸病變程度呈正相關關系，隨著宮頸病變程度的加重，TNF-α 的表達強度增加。王金高[31-32]等人研究發現宮頸癌患者術前血清TNF-α 水平明顯高于術后7 天水平(P＜0.05)。推測TNF-α 在腫瘤的的增殖過程中發揮作用。也有研究證實血清TNF-α 水平較高的患者生存時間較短[28]，考慮隨著宮頸病變的加重，TNF-α 水平升高。也有研究者得出不同的結論，余楊[33]等采用流式細胞小球微陣列術檢測，發現不同分期宮頸癌血清中TNF-α 和IL-4 在各組間差異無統計學意義（P＞0.05）。也 有 研 究 者 發 現TNF-α 水 平 在HPV DNA+ 和DNA-的患者中均無顯著性差異[34]。綜合以上研究者研究成果，我們可以總結出大多數研究者認為TNF-α 水平隨著宮頸病變程度的增加而增加，少數持相反意見。羅雯薇[9]利用ELISA 法檢測宮頸組織局部免疫因子水平，結果發現LSIL 組、HSIL 組、宮頸癌組患者的INF-γ、IL-2 水平均顯著低于正常宮頸組，且差異具有統計學意義（P＜0.05）；而LSIL 組、HSIL 組、宮頸癌組患者的TNF-α、IL-10 水平與正常宮頸組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。從而認為，隨著宮頸病變程度的加重，Th1/Th2 的比值漂移越來越明顯，然而，INF-γ、IL-2、TNF-α 均屬于Th1 相關細胞因子，IL - 10 屬于Th2 細胞相關因子，本人經過對比前人觀點，認為此研究并用來說明Th1/Th2 漂移越來越明顯可能需要進一步驗證。韓志娟[35]等人結論與羅雯薇等人研究結果大致相同。以上研究部分對于驗證宮頸上皮內病變及宮頸癌患者體內存在Th1/Th2 漂移不夠充分，這有可能是因為其他細胞，例如巨噬細胞或單核細胞產生的TNF-α 水平較高造成的，需要進一步查閱文獻完善論據，同時我們也可以推測宮頸病變患者體內可能存在其他更加復雜的促進腫瘤發生發展的通路。這需要進一步研究證實。

4 總結

宮頸癌的發展是一個多因素參與的漫長的過程，其中宮頸局部免疫因子的改變是一個重要的環節。已有大量研究證實了Th1/Th2 漂移學說，也有研究認為宮頸病變患者體內存在Th17 與Treg失衡。TNF-α 為Th1 細胞相關因子，IL-4 為Th2 細胞、Treg 細胞相關因子，IL-17 為Th17 細胞相關因子，研究以上三種細胞因子，旨在找出三種細胞因子之間的關聯，為宮頸癌及宮頸上皮內瘤變的治療提供新的依據和治療方向。通過閱讀大量文獻，可以得出：大多數研究者認為TNF-α、IL-4、IL-17 水平隨著宮頸病變程度的增加而增加。此結論可以證實宮頸癌及宮頸上皮內瘤變患者體內存在Th17 與Treg 失衡，但不能證實Th1/Th2 漂移學說，可能是因為其他細胞，例如巨噬細胞或單核細胞產生的TNF-α 水平較高造成的，具體原因需要進一步的研究證實。綜上所述，利用抗體拮抗以上細胞因子的表達，增強患者的細胞免疫，可能改變宮頸病變者局部免疫微環境，對宮頸癌的治療提供新的靶點。