血清淀粉樣蛋白A 在常見呼吸系統疾病中的研究進展

錢家驊，王雄彪

（上海中醫藥大學附屬普陀醫院呼吸科，上海）

0 引言

血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）作為組織淀粉樣蛋白A 的前體，是一類由多基因編碼的多形態蛋白家族，是一種急性時相蛋白。主要由肝細胞合成和分泌。SAA 在炎癥性疾病或感染性疾病的急性階段可立即升高，當疾病趨向穩定后可快速下降。目前在感染性疾病（如細菌、病毒感染）、冠心病、糖尿病、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病中均可檢測到血清SAA 升高，可以作為許多疾病的診斷和預后的評估指標[1-2]。作為一個新的檢測指標，SAA 在呼吸系統疾病中的研究較少，本文將對SAA 在呼吸系統疾病中的研究進展進行綜述。

1 SAA 與肺部感染性疾病

1.1 SAA 與肺部病毒感染

SAA 在諸多急性呼吸道病毒感染中都有較明顯的升高，如流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等[3-4]。SAA 的水平大多在10～100 mg/L 之間，而常見的炎性標志物如血白細胞、C 反應蛋白和降鈣素原通常不升高。有研究發現[5]，在病毒感染的患者中，SAA 的ROC 曲線下面積大于血白細胞、C 反應蛋白和降鈣素原，因此SAA 在診斷病毒性感染中有良好的準確性。

張瑜等[6]研究發現兒童急性呼吸道感染時，病毒感染組血清SAA 水平明顯高于正常組和細菌感染組。兒童呼吸道感染疾病往往早期WBC 和CRP 升高不明顯，難以判斷有無感染或者存在病毒感染。若SAA 和CRP 聯合血常規檢測，就會大幅度提高早期病毒感染的診斷效率，臨床醫師對兒童呼吸道感染疾病能更好的診治。黃惠倫等[7]發現小兒細菌感染組SAA/CRP 水平低于病毒組。SAA/CRP 診斷病毒感染的特異度及靈敏度均高于其對于細菌感染的診斷。研究表明，SAA/CRP 能夠為臨床鑒別細菌或病毒感染提供一定的參考根據。

研究表明，當患者感染呼吸道病毒后的36-48h 可出現相應的臨床表現，此時SAA 可迅速升高且早于CRP，在第3-4 天時到達高峰，而當疾病趨向好轉時SAA 則迅速下降且快于CRP[8]。因此，SAA 對診斷病毒性感染有著十分重要的指導作用。

1.2 SAA 與肺部細菌感染

研究發現，無論是革蘭氏陽性或陰性菌引起的細菌感染都能使患者的血清SAA 水平增高，兩種無明顯的差異[9-10]。研究顯示，細菌性肺炎患者的SAA 升高的幅度較臨床常用的炎癥指標如CRP 和PCT 更大[12]。同時，SAA 可以作為評估抗生素治療是否有效的指標。研究發現在細菌性肺炎患者中，抗生素治療24h 后SAA 水平較初始值下降30%以上可判斷治療有效，且下降幅度越大，提示預后越好[13]。

1.3 SAA、CRP、PCT 聯合檢測在肺部感染性疾病中的應用價值

崔海濤等[12]研究發現，在病毒性肺炎患者中，SAA 水平明顯升高，而CRP、PCT 升高并不明顯；在細菌性肺炎患者中，CRP、SAA 和PCT 均會出現明顯的升高，且SAA 升高的幅度要高于CRP 和PCT。SAA、CRP、PCT 在診斷病毒性肺炎感染的ROC 曲線下面積分別為：0.709、0.132、0.262，表明SAA 在診斷病毒感染的準確性較高。SAA、CRP、PCT 在診斷細菌性肺炎感染的ROC曲線下面積分別為：0.805、0.769、0.939，研究表明在細菌性肺炎的診斷方面，SAA、CRP 和PCT 都有不錯的診斷價值，且PCT 的診斷效能最高。該研究證實，將SAA、CRP、PCT 聯合檢測可以提高細菌性肺炎和病毒性肺炎診斷的敏感度，有利于更合理地對患者實施抗感染治療。

2 SAA 與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統的常見病、多發病，發病率和死亡率之高，尤其是慢性阻塞性肺病急性加重是導致患者住院及死亡的主要原因，造成龐大的社會和經濟負擔，受到了人們的廣泛關注。

Murphy 等研究發現在慢性阻塞性肺病急性加重的感染誘因中，細菌感染約占50%，病毒感染約占30%，其余約占20%[14]，這一比例已得到廣泛認同。陳明等[15]研究發現，當患者咯膿性痰或痰標本中檢出病原菌者SAA 的水平顯著增高，故可以得出結論：如SAA 的水平越高，則患者感染細菌的機會就越大，就越有使用抗菌藥物的指征。故檢測SAA 水平有可能指導抗生素的使用，減少醫療費用，減少細菌耐藥的發生。高蔚等[16]通過試驗發現AECOPD 的病毒感染患者的SAA 水平顯著增高而CRP 的水平則基本保持不變或稍增高。陸召輝[17]對比了不同病原菌感染的AECOPD 患者SAA 的水平，發現細菌感染組顯著高于肺炎支原體組，肺炎支原體組顯著高于其他原因組，但未檢測到病毒感染患者SAA 水平，估計與支原體組相仿。由此說明SAA 在判斷AECOPD的感染病因方面有獨特的優勢。李茉莉等[18]研究發現，AECOPD組血清SAA 較COPD 穩定期組及對照組高；呼吸衰竭組血清SAA較非呼吸衰竭組高；肺心病組血清SAA 較非肺心病組高。表明血清SAA 水平越高，反映COPD 越嚴重，可作為評價COPD 病情嚴重程度的生物標志物。伍慧妍[19]等研究發現，COPD 穩定期患者血清SAA 表達與患者FEV1%呈負相關，表明穩定期COPD 患者炎癥反應依然存在。血清SAA 水平越高，肺功能下降越嚴重，故血清SAA 水平能夠評估COPD 穩定期病情的嚴重程度。

3 SAA 與支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種異質性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征[20]。SAA 在氣道炎癥性疾病中發揮著重要作用，在哮喘持續期患者的血漿和誘導痰中均發現SAA 的水平增高。呂燕華等[21]研究證實，支氣管哮喘急性發作的患者血清中SAA 的水平顯著上升，若合并有細菌感染的情況下SAA 上升將更加顯著，可見SAA 在評估支氣管哮喘急性發作患者是否合并細菌感染中發揮著重要的作用，是可靠的生物標志物。楊紹雪等[22]研究發現，哮喘患者中無論細菌或病毒感染，其SAA 水平都明顯升高，而當細菌感染時SAA 水平升高更加顯著。故SAA 可以有效的區分哮喘急性發作患者感染的誘因，具備一定臨床實用價值。該研究還發現，當病毒感染或過敏因素誘發的哮喘，患者血清SAA 的水平并不能反應其肺功能的下降程度；而當由細菌感染誘發的哮喘時，血清SAA 水平越高，患者的肺功能下降越嚴重，故對哮喘患者的血清SAA 水平進行檢測能夠對其病情的嚴重程度做出評估和判斷。Ather 等[23]研究發現，SAA 可通過激活 NLRP3 炎癥小體，可增強樹突狀細胞和巨噬細胞的IL-1β 分泌，從而增加局部炎癥反應，促進小鼠過敏性哮喘。SAA 與細胞外基質(ECM)組分相互作用，增強肥大細胞黏附到 ECM，從而進一步促進過敏反應。

4 SAA 與肺癌

根據最新的中國惡性腫瘤流行病學數據[24]，肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2014 年中國肺癌發病人數達78.1萬，死于肺癌的人數達62.6 萬。

臨床研究方面，有研究發現[25]SAA 在包括肺癌在內的多種腫瘤患者中都有不同程度的增高，同時SAA 的水平與腫瘤的惡性程度有一定的相關性，有較高的特異度和敏感度，能夠為腫瘤病人的療效和預后作出判斷[26]。王君等[27]研究發現，患肺癌同時吸煙的病人血清SAA 水平高于非吸煙病人，其原因可能與吸煙的肺癌病人中腫瘤細胞發生浸潤或轉移的可能性要高于非吸煙病人。該研究還發現，肺癌的TNM 分期越晚，血清SAA 水平越高，且遠處轉移的患者血清SAA 水平高于非遠處轉移者。提示SAA 水平與肺癌TNM 分期及腫瘤的遠處轉移關系十分緊密。據相關文獻報道，惡性腫瘤發生遠處轉移的患者其SAA 濃度高于非遠處轉移患者，可能是由于在惡性腫瘤細胞往遠處轉移的過程中，血清SAA 水平將反應性增高，從而抑制腫瘤細胞與細胞外基質蛋白的黏附[28-29]。翟志強[30]通過研究證實，非小細胞肺癌患者血清SAA 水平顯著高于肺部良性病變患者，且血清SAA 水平與非小細胞肺癌患者發生淋巴結轉移有相關性，與既往的研究結論相符[31]。胡玲[32]等研究發現，老年肺癌患者及肺癌轉移患者中血清SAA 水平與各項凝血指標（纖維蛋白原、D-二聚體、血小板）呈正相關性。說明SAA水平可以反映老年肺癌及肺癌遠處轉移患者的血液高凝狀態。因此檢測SAA 的水平，一方面能夠幫助篩選出肺癌處于高凝狀態的患者，及早使用抗凝藥物，使發生血栓的概率下降；另一方面，能提前預判肺癌的轉移傾向，從而為患者的預后判斷提供參考依據。嚴偉紅等[33]通過研究證實，非小細胞肺癌患者血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平與發生放射性肺炎（RP）存在相關性，發生放射性肺炎組患者的放療前血清淀粉樣蛋白A 水平明顯高于未發生放射性肺炎組。提示SAA 水平能夠預判非小細胞肺癌患者放射性肺炎的發生。趙荊等[34]研究表明，非小細胞肺癌接受放療的患者中，SAA 水平越高提示預后不佳，提示較短的總生存期。而接受放療后患者SAA 水平明顯下降，這可能與放療后腫瘤體積變小，腫瘤所產生的炎癥反應減弱相關，具體的機制有待進一步研究。

機制研究方面，SAA 與腫瘤進展有相關性，具體機制包括以下三方面：（1）SAA 能夠促使腫瘤細胞粘附、增殖和轉移，從而參與腫瘤發展進程[35]。（2）SAA 可以誘導基質金屬蛋白酶表達和促進血管生成，而這兩者是惡性腫瘤增殖及侵犯周圍組織的主要成分[36-37]。（3）SAA 能激活由TLR4 介導的NF-KB 信號通路，促進惡性腫瘤細胞轉移[38]。

5 SAA 與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）與心血管疾病的發生率的增高密切相關[39]，還與老年癡呆癥相關[40]。而SAA濃度在心臟病患者和阿爾茨海默病患者中升高[41-45]。因此張群等[46]探討了OSAS 患者中與常見心腦并發癥相關的SAA 水平的變化，發現SAA 的濃度隨OSAS 程度加重而增高，相關性分析顯示OSAS 患者SAA 濃度與呼吸暫停低通氣指數（AHI）間呈顯著正相關，與最低脈氧飽和度（miniSpO2）之間呈顯著負相關。提示SAA 濃度升高可能與OSAS 患者心血管和神經元功能異常的高危狀態有關。陳紹森等[47]認為OSAS 患者血清SAA 水平升高可能與機體缺氧及氧化應激相關。一方面，OSAS 患者反復出現呼吸暫停、低通氣和微覺醒導致慢性間歇性缺氧和氧化應激，產生全身炎癥反應，從而使體內SAA 分泌增多。另一方面，由于缺氧與氧化應激使體內的其他炎癥因子水平增高，而這些炎癥因子能夠上調SAA 表達，從而使SAA 水平升高。該研究團隊同時觀察了20例重度OSAS 患者經3 個月的經鼻持續氣道正壓通氣治療后SAA水平的變化，發現當OSAS 患者通氣功能得到改善，缺氧得到糾正后，血清SAA 水平顯著下降。進一步證實了OSAS 患者SAA 水平升高與缺氧導致的氧化應激及炎癥反應有密切的關系。

6 SAA 與肺結核

結核病（Tuberculosis，TB）是一種傳染病，位列全球十大死因之一。根據2019 年WHO 的全球結核病報告，2018 年估計有1000 萬結核病新發病例。

近年來的研究表明[48-50]，肺結核患者血清IL-6 分泌異常增高，且與活動期相關。而IL-6 能夠誘導肝細胞產生SAA 和CRP等急性時相蛋白。徐忠玉[51]等研究發現活動期患者血清SAA、CRP 和IL-6 水平明顯高于非活動期患者，而血清SAA、CRP 和IL-6 水平在活動期痰菌陽性與痰菌陰性患者中無明顯差異。表明血清SAA、CRP 和IL-6 水平與肺結核病情活動性有關，可作為肺結核活動性，尤其是痰菌陰性時的肺結核活動性的生物標志物。

7 小結與展望

綜上，近年來的研究均表明SAA 在常見呼吸系統疾病的診斷及預后評估等方面具有重要的應用價值。如：SAA 能協助鑒別感染的誘因、指導抗生素的使用，評估病情的嚴重程度以及判斷病情的預后。但是，目前的研究依然存在諸多問題，如：SAA 在呼吸系統非感染性疾病中的研究相對欠缺、SAA 的機制研究相對較少，需要進一步的探索。隨著對SAA 研究的不斷深入，其在呼吸系統疾病中的應用將更加廣泛。