血管內皮生長因子（VEGF）與神經系統疾病相關性研究進展

賈月欣，楊光路

（內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特）

1 介紹

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是廣泛存在于組織中高度特異的血管內皮細胞有絲分裂原，可增加血管通透性，是調節血管生成的關鍵因子。VEGF 也是神經與血管之間密切聯系的關鍵因子，在神經系統具有多效性，參與多種疾病的病理過程。由于腦組織的毛細血管在結構和功能上與體內其他組織不同，而且在血腦屏障中發揮重要作用，故研究VEGF 與神經系統的相關性尤為重要。

2 血管內皮生長因子及其受體

VEGF 為同源二聚體糖蛋白是直接作用于血管內皮細胞的特異性有絲分裂原。與VEGF 具有相似功能，可由多種細胞通過自分泌或旁分泌機制作用于相應受體的生長因子，被統稱為VEGF家族，包括VEGF-A、-B、-C、-D、-E，以及胎盤生長因子（placenta growth factor，PIGF）[1]，蛋白水解VEGFA（以下簡稱VEGF）可產生各種具有不同生物學活性的異構體，因成熟蛋白質中末端氨基酸殘基的數量不同，人類主要為VEGF121、VEGF65 和VEGF189 三型[2]。VEGF 家族需依賴VEGF 受體（VEGFreceptor，VEGFR）發揮相應生物學功能。目前已知的VEGF 受體及相關受 體 有VEGFR-1（FIt-1）、VEGFR-2（FIk-1/kDR）、VEGFR-3（FIt-4）、神經纖維蛋白-1 和神經纖維蛋白-2。VEGFR-1 和VEGFR-2 是主要受體，生理條件下，神經系統中的VEGFR-1 和VEGFR-2 的表達位置不同。VEGFR2 是促進神經前體細胞，分化的神經元細胞有絲分裂的主要受體，而VEGFR-1 則為促進膠質發育及存活的主要受體。VEGFR-2 是性質最為明確的VEGF 受體，介導絕大部分VEGF 的分子應答，廣泛分布于中樞和外周神經系統[3]。現已大量研究表明，在神經系統中，VEGF 可直接作用于神經細胞，參與多種疾病的病理過程，例如癲癇[4,5]、孤獨癥譜系疾病[6,7]、缺血缺氧性腦病[8,9]等。

3 VEGF 與神經系統疾病的關系

3.1 VEGF 與癲癇病

癲癇是一種慢性神經系統疾病，其特征是反復發作，目前，抗癲癇藥僅在不到三分之一的癲癇患者中有效[10]。最近研究發現，VEGF 在癲癇發作后的神經元和神經膠質細胞內表達上調，以對抗癲癇所致的神經退化，而VEGF 這些作用主要是由受體VEGFR-2（FIk-1）介導實現的。VEGF 可以通過FIk-1 受體抑制由4- 氨基吡啶（AP4）和0Mg2+( 鎂離子濃度為零) 所致的發作期和發作間期的癲癇樣活動[11]。同時，VEGF 能夠抗細胞凋亡，癲癇發作后可有腦內血氧飽和不足狀態，而腦對缺氧最敏感，缺氧時會造成神經細胞受損。研究發現VEGF 可以保護神經細胞免于DNA 雙鏈損傷，抑制缺血腦組織內含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-3 活化，促進細胞存活；抑制Caspase-3 依賴的凋亡通路可能是VEGF 的一個重要保護機制[12]。VEGF 是迄今增加血管通透性效果最強的物質之一，效應較組胺強5000 倍。有實驗表明，癲癇發作可引起VEGF 的表達，VEGF 及其受體VEGFR-2通過激活膠原酶、肝素酶、纖溶酶原激活物和基質金屬酶促進血管生成和血管通透性，VEGF 在誘導皮質血管新生之前可致血腦脊液屏障的破壞，引起炎性反應和腦水腫，因此，認為小劑量VEGF在促進血管形成前期能增加血管滲透性，引起炎性反應和血管擴張，改變全身血流動力學，并導致血腦脊液屏障破壞。也有研究表明，癲癇可導致血腦屏障的破壞，進而引起血漿蛋白和離子的滲出，從而影響神經生長環境，這種病理狀況促進了癲癇、水腫及免疫炎性反應的發生[13]。血管生成及通透性的動力學體內研究表明，癲癇也可以導致VEGF/VEGFR-2 的過度表達，反過來有促進血管屏障的破壞作用，這種惡性循環可以由急性或慢性的腦血管異常及嚴重的癲癇發作所誘發。如何促進VEGF 的血管生成作用而減少血管通透性作用，有研究在海人酸誘導海馬癲癇發作后，予抗VEGF 的抗體，觀察到它完全可以阻止血管生成及血腦脊液屏障緊密連接蛋白的分解，但同時VEGF 相關的神經保護信號也被阻斷，最后發現非受體酪氨酸激酶(Src)通路在不影響神經元生存狀況下可保持血腦脊液屏障的完整性，因此，通過選擇性的作用于Src 信號通路可以有效避免VEGF 通過VEGFR 產生的血腦屏障破壞作用。這可能為癲癇病提供了新的治療策略。

3.2 VEGF 與缺血缺氧性腦病

圍生期窒息所致缺血缺氧性腦病（hypoxia-ischemic encephalopathy，HIE），是導致新生兒死亡和遺留神經系統慢性損傷的主要原因[14]。研究發現，VEGF 在缺血缺氧性腦損傷（hypoxia-ischemic brain damage，HIBD）中表達，而且缺氧是誘導VEGF 表達增加的最主要因素，大腦在缺氧條件下，可上調VEGFmRNA 表達，從而升高VEGF 蛋白水平。研究表明，VEGF的上調機制與缺氧誘導因子（hypoxia-inductively factor，HIF）-1密切相關[15]。缺氧時，HIF-1 在細胞內保持穩定水平，由細胞質向細胞核轉移，并結合VEGF 基因的5’末端存在的一個由28 個堿基構成的增強子序列，即缺氧反應單元，誘導基因轉錄。正常情況下，發育期大腦的VEGF 信號系統極為活躍，VEGF 在星形膠質細胞、神經元及微血管等均表達；但在正常成年大腦中，VEGF 信號幾乎不能被檢測到，然而VEGF 信號通路在發育期大腦和成熟期大腦的不同表達及其不同生物學效應還需進一步探究。VEGF在HIE 中參與其病理生理過程的研究表明，利用藥物或基因調控方法激活內源性VEGF 信號通路，或采用外源性VEGF 刺激HIBD后血管新生恢復損傷區域血流、修復受損神經、促進神經再生，可能為治療新生兒HIE 提供新思路和新方法。但是，值得注意的是，VEGF 一方面可促進新生血管形成，發揮神經保護作用及神經再生；另一方面可增加血管通透性與血管漏，可能導致嚴重腦水腫。VEGF 在HIBD 的不同時期，可能發揮不同的生物學效應，作為一把雙刃劍，VEGF 在缺氧缺血的急性期，主要增加血腦屏障通透性，在缺血缺氧恢復期，則主要發揮神經恢復作用與促進血管生成作用。因此在研究VEGF 治療HIE 時，仍需進一步探索VEGF 給藥方式，時機及劑量，以發揮最優的治療效果。

3.3 VEGF 與孤獨癥譜系疾病

孤獨癥譜系疾病（ASD）是一種復雜的神經發育障礙疾病，其特征是社交互動和溝通障礙，并且患者經常表現出重復的行為。盡管全球ASD 的患病率呈上升趨勢，但對ASD 的病因和治療知之甚少，而且目前關于ASD 的診斷僅僅是基于對行為特征的臨床觀察。目前，許多基因被認為是影響神經元和突觸穩態的共同途徑[16]，環境因素也可能起作用。先前的研究表明，成年ASD 小鼠的血管密度（BVD）異常，血管內皮生長因子A（VEGF-A）是BVD 最重要的調節劑之一，并且其異常表達是患ASD 最可能的原因。最近的研究表明，在成年ASD 腦中表達升高的mTORC1 下游蛋白之一是VEGF-A[17]。VEGF-A 是腦血管生長最主要的調節劑之一，也是我們先前觀察到的成年ASD 小鼠脈管系統增加的最可能解釋[18]。有趣的是，除了在血管內皮細胞上發現外，在神經元的突觸后也發現了顯著的VEGF-A 受體[19]，而且將VEGF-A降低至野生型水平可以緩解某些ASD 的異常。目前的研究已經著手于檢查ASD 小鼠中這些VEGF 蛋白，以及他們的受體和潛在的新皮層血管密度的發育表達，來確定他們介導的ASD 異常的潛力。盡管尚不清楚介導這些異常的具體機制，但一種潛在的解釋在于對下游產物mGIuR（代謝型谷氨酸受體）的調節。FMRP 神經元功能的最著名理論之一表明，它通過mTORC1（雷帕霉素的哺乳動物靶標）激活來調節各種蛋白質的mGLuR 依賴性合成。mTORC1 是一種蛋白質復合物，可介導各種細胞底物的活化并在ASD 中表現出高水平的磷酸化作用[20]。mTORC1 已顯示出介導HIF1a（缺氧誘導因子1，α）的激活，HIF1a 是一種促進VEGF轉錄的轉錄因子[21]。與這些發現一致的是，在癌細胞中阻斷mTORC1 會降低VEGF-A 的表達。這些發現表明，在ASD 中，缺少FMRP 會導致mTORC1 磷酸化增加，隨后磷酸化HIF1a，導致VEGF 產生增加。該機制可以證明該研究和其他研究中觀察到的成人ASD 腦中VEGF-A 表達的增加以及最可能導致脈管系統增加的原因。綜前所述，通過對VEGF-A 在ASD 中表達的理解，來糾正異常發育表達模式可能會為治療和干預ASD 提供新的方向。

3.4 其他

另外，VEGF 還在重度抑郁癥，阿爾茲海默病等疾病中發揮作用。如VEGF 激活了一些神經保護性抗凋亡因子（PI3K，Akt，和HIF），這些因子在大腦中促進神經可塑性進程。通過神經退行性疾病和精神疾病對VEGF 依賴的血管生成和神經營養作用的理解可能會促進選擇性藥物或相關程序的開發，并提供新的臨床治療方向。

4 展望

綜上所述，VEGF 參與多種中樞神經系統疾病，它可促進內皮細胞增殖和新生血管形成，對癲癇，孤獨癥譜系疾病等具有重要價值。所以，需進一步了解VEGF/VEGFR 與各種中樞神經系統疾病的關系，深入研究其作用機制，以VEGF 和VEGFR 為靶向，制備相應制劑或拮抗劑，為各種中樞神經系統疾病提供更為廣闊的診治前景。