去勢抵抗性前列腺癌藥物治療的研究現狀和進展

鄧波，胡自力

(重慶醫科大學附屬第二醫院泌尿外科，重慶)

0 引言

據美國癌癥協會報告，2019 年美國男性前列腺癌新發病例數174650 位，居男性惡性腫瘤新發病例數排名首位，占比男性新發惡性腫瘤病例總數的五分之一。前列腺癌患者死亡人數31620 人，占比男性惡性腫瘤死亡總人數的十分之一，僅低于肺癌[1]。近年來，國內前列腺癌患者的發病率逐年遞增，目前已超過膀胱惡性腫瘤成為泌尿系統中發病率最高的惡性腫瘤[2]，國家癌癥中心2019年數據顯示，2015 年我國前列腺癌新發病例數7.2 萬人，發病率10.23/10 萬人，位居男性惡性腫瘤發病率排行的第6 位；前列腺癌患者死亡人數3.1 萬人，死亡率4.36/10 萬人[3]。因早期前列腺癌缺乏特異性癥狀、規律體檢意識欠缺及檢測手段不足等因素的影響，多數前列腺癌患者確診時已是中晚期。晚期前列腺惡性腫瘤主要治療手段為雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT），在治療早期，ADT 常常能取得令人滿意的治療效果，但經過約18-24 個月的緩解期后，幾乎所有病例都會進展為CRPC[4]。CRPC 是前列腺癌患者最常見的死因，也是目前前列腺癌臨床治療中最為棘手的問題之一。隨著國內外基礎及臨床研究的不斷開展及進步，越來越多的新藥進入臨床實踐中，晚期前列腺癌的治療取得了可喜的結果。美國癌癥協會數據顯示，2019 年美國前列腺癌患者5 年生存率已達98%，成為了美國5 年生存率最高的癌癥，當然，這與美國絕大多數患者確診時處于疾病早期有關，但是近年來不斷進入臨床的大量新藥也功不可沒。本文結合最新文獻，將晚期前列腺癌藥物治療領域的現狀及進展做以下綜述。

1 雄激素受體靶向治療藥物

1.1 雄激素生物合成抑制劑

細胞色素P17（CYP17）是睪丸、腎上腺等組織中雄激素合成的關鍵酶，抑制CYP17 可阻斷前列腺癌患者體內雄激素的生物合成，降低體內雄激素水平。醋酸阿比特龍（abiraterone acetate，AA）是CYP17 的選擇性抑制劑，早期的多項臨床研究都顯示阿比特龍聯合潑尼松對CRPC 患者療效顯著[5]。阿比特龍2011 年4月就已獲得美國食品與藥品管理局（FDA）上市批準，2012 年12月FDA 擴大該藥適應癥，主要用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），對轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）也有顯著獲益。目前國內外的主要研究方向為阿比特龍在晚期前列腺癌治療中的聯合用藥。LATITUDE 終期研究結果顯示醋酸阿比特龍聯合強的松＋ADT 對比單獨ADT 治療在轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）人群中能顯著獲益[7]。

Orteronel(TAK-700)是另一種高選擇性CYP17 抑制劑，動物試驗顯示Orteronel 擁有比阿比特龍更強的特異性[8]。其應用于晚期前列腺癌的Ⅰ～Ⅱ期臨床研究顯示了較為良好的應用前景。但ELM-PC4 與ELM- PC5 這兩項評估Orteronel 應用于CRPC 治療的兩項Ⅲ期臨床研究，卻未獲得較為理想的研究結果[9]。因此該藥具體療效有待進一步臨床試驗驗證。

1.2 雄激素受體阻斷劑

恩雜魯胺（Enzalutamide）是二代靶向非甾體雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑，與AR 結合的親和力是第一代藥物的5-8 倍，對肝腎功能的損害也較后者低，因療效好、耐受性好、安全性高的優勢成為了CRPC 患者的更好選擇[10]。2012 年8 月經FDA 批準用于治療既往接受過多西他賽化療的mCRPC。目前，恩雜魯胺已成為轉移性前列腺癌治療的一線藥物，經評估后可用于治療各個階段的前列腺癌，無論是否經過多西他賽化療，均可提高患者總生存期、延長影像學進展時間、推遲化療的應用時間、減緩體能的惡化及推遲骨相關事件的出現[11][12]。但該藥尚未在國內批準上市。

阿帕魯胺（Apalutamide）是第二代AR 配體結合域抑制劑，并阻止AR 的易位、DNA 的結合及AR 介導的轉錄進程。以nmCRPC為試驗對象的SPARTAN 試驗顯示阿帕魯胺組無轉移中位生存時間及無癥狀進展時間均明顯長于安慰組[13]。以mCSPC 為研究對象的III 期臨床試驗TITAN2019 年第一次中期數據分析顯示：試驗組無影像學進展比例顯著高于安慰劑組[14]。該藥使用期間最常見的不良反應包括：皮疹、骨折、甲狀腺功能減退等[13]。阿帕魯胺治療nmCRPC 于2018 年2 月獲FDA 批準，成為FDA 批準的首個應用于nmCRPC 的藥物。并且，2019 年9 月阿帕魯胺在國內經批準上市。

達洛魯胺（Darolutamide）是一種非甾體雄激素受體抑制劑，能夠與AR 以高親和力結合，從而達到抑制前列腺癌細胞生長的作用。該藥已于2019 年7 月30 日經FDA 批準用于nmCRPC 的治療。以nmCRPC 患者為研究對象的III 期ARAMIS 臨床試驗2019 年數據顯示：實驗組無轉移生存期明顯長于安慰劑組，雖然總生存期數據尚未完成，但已經觀察到積極趨勢[15]。達洛魯胺不良反應較少，具有較好的安全性，患者耐受性良好等特點，期待最終數據能帶來更多好消息。

1.3 雙極雄激素治療

雙極雄激素治療（bipolar androgen therapy，BAT）是指先ADT治療降低患者體內雄激素水平，再注射睪酮使出現超生理水平雄激素，多次循環注射后可顯著降低CRPC 患者血清PSA 水平，再次恢復患者對ADT 治療的敏感性[16][17]。BAT 作用機制目前尚不明確，有AR 介導的DNA 復制阻斷、DNA 損傷誘導、轉錄重編程等學說[18][19]。目前，BAT 主要以無癥狀mCRPC 為研究對象，也有ADT 治療后轉移的HSPC 患者，但是哪些患者最適合BAT 治療、最佳BAT 給藥方案等尚不明確，需要更多的基礎研究及臨床試驗進一步驗證。

2 化療藥物

化學藥物治療、手術和放療并稱為惡性腫瘤治療的3 大手段，是很多晚期惡性腫瘤的一線治療方案，但早期眾多學者認為化療對前列腺癌治療效果欠佳而將其擱置。2004 年新英格蘭雜志上接連發表了兩篇多中心、隨機對照研究TAX327 研究和 SWOG9916 研究，使化療成為了晚期轉移性前列腺癌的一線治療手段，至今仍是最常用、最經濟的治療[20]。

2.1 多西他賽

多西他賽（Docetaxel）是半合成紫衫烷類抗腫瘤藥物，是首個獲FDA 批準用來治療CRPC 的化療藥物，主要通過抑制微管蛋白從而影響有絲分裂過程達到治療腫瘤的作用。自2004 年上市以來一直是治療mCRPC 的一線化療藥物。并且，對于mCSPC 患者，接受多西他賽+ADT 治療，總生存期能明顯獲益[21]。自上市以來，多西他賽取代米托蒽醌成為越來越多臨床醫生的選擇，多西他賽被證明有更高的中位生存期、更好的控制骨痛等癥狀及更好的PSA 反應性[22]。現在對多西他賽的研究主要聚焦在聯合用藥上，2019 年CHEIRON 研究數據顯示：多西他賽聯合恩雜魯胺對比多西他賽單藥治療6 個月未進展率顯著提高，但是總生存期（OS）未見明顯提高[23]。

2.2 卡巴他賽

卡巴他賽（Cabazitaxel）是第二代半合成紫杉烷類藥物。其通過對多西他賽化學結構的在處理，消除了對耐藥基因MDR1 編碼作用的親和力，使卡巴他賽對出現多西他塞耐藥的CRPC 患者仍然有效，并且更加容易透過患者的血腦屏障發揮作用[24][25]。2010 年6 卡巴他賽獲FDA 批準用于治療對多西他賽化療耐藥的CRPC 患者。在使用多西他賽、醋酸阿比特龍或恩雜魯胺治療后的mCRPC 患者中仍保留有抗腫瘤活性。探索卡巴他賽作為mCRPC 患者一線治療是否優于多西他賽的FIRSTANA 試驗顯示：對于未接受過其他治療的mCRPC 患者，卡巴他賽治療能獲得與多西他賽相似的OS，顯示出了作為mCRPC 一線治療的可行性[26]。

3 免治治療藥物

3.1 Sipuleucel-T 疫苗

2010 年Sipuleucel-T 疫苗作為第一個用于惡性腫瘤治療的疫苗被FDA 批準上市，用于治療無癥狀或者有輕微癥狀的mCRPC 患者。臨床研究顯示其對CRPC 患者疾病進展時間無改善，但可延長此類患者的OS，降低其死亡風險，與安慰劑組相比，使患者平均存活時間延長4 個月以上[27]。因Sipuleucel-T 治療周期較長，需注射6 個月后產生療效，因此該藥不建議用于預期壽命小于1 年的患者。

3.2 PARR 抑制劑

奧拉帕尼（Olaparib）是全球首個抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）口服制劑，用于抑制DNA 的修復，對于BRCA 基因突變后出現DNA 修復障礙的腫瘤細胞具有雙重抑制效應，在基礎研究及臨床研究中都表現出對BRCA 基因突變患者腫瘤細胞的有效抑制[28][29]。2 期TOPARP-B 試驗2020 年數據顯示：前列腺癌患者經檢測有DNA 修復基因缺陷者對奧拉帕尼反應可喜，反應率達到了46.7%，疾病進展平均延緩5.5 個月。其中攜帶BRCA1/2突變基因的患者治療反應率高達80%，40%的患者無進展生存期超過1 年[30]。因此，CRPC 的二線治療可以與基因檢測相結合，奧拉帕尼可作為BRCA1/2 基因突變患者的優先選擇。

3.3 免疫檢查點抑制劑

派姆單抗（也叫Pembrolizumab、Keytruda、帕博利珠單抗、K 藥）是人源性抗程序性死亡受體1（PD-1）的單克隆抗體，其通過恢復患者自身免疫系統對惡性腫瘤細胞的自然殺傷能力來治療腫瘤。該藥2014 年作為首個獲批的PD-1 抑制劑經FDA 批準應用于不可切除的或轉移性的黑色素瘤的治療，后因其優良的治療效果多次擴大適應癥，2017 年FDA 批準該藥用于治療所有DNA 錯配修復缺陷基因（dMMR）和/或微衛星不穩定(MSI-H) 的實體腫瘤[31]。II期KEYNOTE-199 研究（Keytruda 單藥研究）顯示：5%mCRPC 患者派姆單抗單藥治療后腫瘤縮小或消失，19%患者有PSA 水平的降低[32]。除dMMR 患者外，另有研究表明，7%的前列腺癌患者腫瘤細胞存在CDK12 基因突變，腫瘤內含有更多的免疫細胞，能更好的響應免疫治療，產生了對派姆單抗更顯著的響應[33]。2019 年默沙東公司公布了派姆單抗聯合治療可喜的試驗結果，并增加了三項臨床3 期試驗，前列腺癌患者受益于免疫治療的前景值得期待。

4 骨轉移治療藥物

晚期前列腺癌患者中骨轉移比例可達80%，惡性腫瘤患者一旦發生骨轉移，隨之而來的各種嚴重并發癥：骨痛、病理性骨折，甚至出現脊髓壓迫、截癱等，嚴重影響前列腺癌患者生活質量，縮短其生存期[34]。目前前列腺癌骨轉移主要予以姑息治療，包括但不限于雙膦酸鹽、放射治療、外科手術、骨靶向治療等。雙膦酸鹽是目前應用最廣泛的治療藥物，大量研究表明，此類藥物可減緩和減少骨相關事件的發生率，但對無進展生存期未見明顯影響[35]。放射治療分為外放射治療和內放射治療，其中常用內放射治療藥物包括：鍶-89 和鐳-223。鍶-89 進入體內后產生純β 射線殺死腫瘤細胞，生物半衰期較長（50 天以上），因此鍶-89 能夠在患者體內較長時間作用，持續消滅惡性腫瘤細胞，因其幾乎不含γ 射線，對周圍人群影響極小[36]。鐳-223 產生α 射線靶向作用于骨轉移區癌細胞，研究顯示鐳-223 既可延緩骨相關事件的發生時間，也能延長癌癥生存期，改善前列腺癌骨轉移患者生活質量[37]。地諾單抗（Denosumab）是針對核因子kB 配體（RANKL）的單克隆抗體，可阻止腫瘤細胞誘導的骨吸收作用，阻斷腫瘤對骨質的破壞，促進骨重建[38]。因其良好的治療效果，已于2010 年獲歐盟委員會及FDA 批準上市，并于2019 年在國內有條件批準上市，開始了與骨轉移治療相關的3 期臨床試驗，相信不久后將為國內前列腺癌骨轉移患者帶來更多的治療選擇。

5 總結

在過去幾年之內，隨著CRPC 發生和發展機制的研究不斷深入，越來越多的藥物獲得批準上市或進入臨床試驗中，給CRPC 患者帶來了更多更優的選擇。但不可否認的是，CRPC 目前仍是前列腺癌患者的噩夢，嚴重影響著晚期前列腺癌患者的生活質量及生命安全。綜合最新文獻結果，評估不同藥物組合療效、前列腺腫瘤細胞生物標志物研究等仍是目前CRPC 的研究重點，相信在未來將使CRPC 的治療更加及時有效。更多的治療選擇進入臨床，如何選擇更適合的治療方案成為了醫生和患者需要共同面對的問題，這有待進一步的臨床實踐給出更好的證據。