劉海曄主任運用健脾溫腎法治療伊立替康所致遲發性腹瀉經驗

申宏，劉海曄

（1.天津中醫藥大學，天津；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津）

0 引言

伊立替康（Irinotecan，又稱CPT-11）為半合成喜樹堿類的細胞毒性抗癌藥物。其作用機制為抑制DNA 拓樸異構酶Ⅰ，干擾斷裂DNA 單鏈重新修復，阻止DNA 的復制，減少腫瘤細胞增殖，為細胞周期特異性藥物。[1]臨床多用于晚期結直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌等的化療，但其嚴重遲發性腹瀉的不良反應一定程度上限制了其廣泛應用。相關研究顯示，化療方案中含CPT-11 所致Ⅲ-Ⅳ級遲發性腹瀉的發生率為6%-47%，嚴重腹瀉可導致電解質紊亂、脫水、腸道感染等，需終止化療方案，影響臨床療效，甚至威脅患者生命。[2]西醫對于遲發性腹瀉的治療手段有限，收效甚微，近年來，中醫藥在防治伊立替康所致的遲發性腹瀉方面具有減輕癥狀、提高化療療效、改善患者生活質量的作用。劉海曄主任從醫20 余載，對于惡性腫瘤患者應用伊立替康等化療藥物所致腹瀉治療經驗豐富，筆者有幸跟診學習，現將劉師經驗整理如下。

1 西醫認識

伊立替康所致的腹瀉包括早發性腹瀉和遲發性腹瀉兩種。早發性腹瀉是指用藥后出現急性腹瀉，是由伊立替康對乙酰膽堿酯酶的抑制作用引起。遲發性腹瀉是指用藥24h 后出現腹瀉，表現為大便次數增加，軟便或稀水樣便，頻繁的腹痛、腹脹等。[3]目前伊立替康導致遲發性腹瀉的機制尚不完全明確，可能與SN-38 直接損傷腸粘膜有關。臨床上常應用洛哌丁胺、奧曲肽等藥物治療遲發性腹瀉，但由于遲發性腹瀉發病受多種因素影響，藥物治療作用非常有限[4]。

2 中醫病因病機

遲發性腹瀉在中醫古籍中并未記載。根據其便次增多、呈軟便或稀水樣便等臨床癥狀可歸于中醫“泄瀉”范疇。“泄瀉”病名記載最早見于《內經》，統稱為“泄”。《素問·宣明五氣篇》謂：“五氣所病……大腸小腸為泄。”《景岳全書·泄瀉論證》說：“泄瀉之本，無不由于脾胃……以致脾胃受傷，則水反為濕，谷反為滯，精華之氣不能輸化，乃致合污下降而瀉痢作矣”。《醫方集解》曰：“蓋久瀉皆由腎命火衰，不能專責脾胃，故大補下焦元陽，使火旺土強，則能制水而不復妄行矣。”由此可見，泄瀉之病，病位在大腸，與脾、腎二臟密切相關。泄瀉的病因，有感受外邪、飲食所傷、情志不調、稟賦不足，以及久病臟腑虛弱等，主要病機是脾虛濕盛，脾胃運化功能失調，腸道分清泌濁、傳導功能失司。劉師認為惡性腫瘤患者機體本虛，應用伊立替康等化療藥物后正氣愈衰，故脾失溫煦，運化失健，水濕內停，久病及腎，腎陽虛損，發為泄瀉，基本病機為脾腎陽虛。

3 治法方藥

基于上述病因病機分析，劉師認為伊立替康所致遲發性腹瀉的基本治療思路為溫腎助陽、健脾止瀉之法。常以參苓白術散合四神丸為基礎方，依據辨證論治，臨床加減變化各有側重。參苓白術散出自宋陳詩文等《太平惠民和劑局方》，是治療泄瀉脾虛濕盛證的代表方。該方藥物組成有白扁豆、炒白術、茯苓、甘草、桔梗、蓮子、黨參、山藥、砂仁、薏苡仁，集淡滲、甘緩、燥脾、補氣于一體，方中黨參、白術、茯苓益氣健脾為君。配山藥、白術助君之效，兼以止瀉；用白扁豆、薏苡仁助白術、茯苓健脾滲濕，共為臣藥。更用砂仁醒脾和胃，桔梗宣肺氣，調水道，載藥上行，為佐藥。甘草調和諸藥為使。全方共奏益氣健脾，滲濕止瀉之功。四神丸出自《普濟本事方》，由補骨脂、吳茱萸、肉豆蔻、五味子4 味藥物組成。本方重用補骨脂為君，補腎陽以溫脾陽，李時珍稱其“主治腎泄”；肉豆蔻辛溫為臣，溫脾澀腸止瀉，與補骨脂相得益彰；五味子固腎益氣，吳茱萸溫暖脾胃，共為佐藥；大棗補脾養胃，生姜溫胃散寒，共為使藥。四神丸體現“益火補土”之法，方中諸藥合用，俾火旺土強，腎泄自愈。正如《絳雪園古方選注》所說：”四種之藥，治腎泄有神功也。”相關研究顯示，參苓白術散和四神丸加減治療脾腎陽虛型泄瀉，臨床療效顯著且具有較高安全性。[5]劉師在此基礎上，注重治病求本，加用白花蛇舌草、重樓、蜂房、半枝蓮、山慈菇、全蟲、蜈蚣、地龍等藥抗腫瘤；常加用黃芪、升麻、柴胡等以求升陽止瀉之功；大便次數多者，加烏梅、禹余糧、石榴皮等澀腸之品；為防滋膩太過，常稍加清利之品，如黃芩、澤瀉、木香等。

4 驗案舉隅

患者王某某，男，66 歲，2019 年5 月8 日初診，因直腸癌術后，應用伊立替康化療后出現腹瀉，大便6-7 次/日，呈黃色稀水樣便，現患者腹部時有脹痛，無惡寒發熱，無胸悶憋氣，納少，周身乏力，四肢麻木，寐尚安，小便尚可，舌暗少津，苔白膩，脈沉細無力。中醫診斷：泄瀉，脾腎陽虛證。治則：健脾溫腎，澀腸止瀉。方用參苓白術散和四神丸加減，處方如下：黨參20g、黃芪20g、炒白術30g、茯苓20g、砂仁（后下）6g、山藥20g、炒薏苡仁30g、吳茱萸3g、豆蔻12g、五味子10g、陳皮10g、雞內金20g、黃芩10g、浙貝母15g、熟地20g、炮姜6g、白芍10g、延胡索15g、地龍6g、白花蛇舌草30g、炙甘草10g，7 劑，水煎服，日一劑，分早晚兩次溫服。2019 年5 月15 日二診：患者訴大便次數減少，每日4-5 次，不成形，仍乏力，納可，舌脈同前，原方加牛膝15g，木香10g、黃芪改30g，14 劑。2019 年5 月29 日三診：患者訴大便每日3 次左右，干稀不調，乏力、腹痛癥狀較前明顯緩解，舌紅少津，苔白，脈沉，原方去五味子，14劑，變化隨診。后患者藥量減半，兩日一劑，大便維持約2 次每日，無其他特殊不適。

按：劉師認為，泄瀉之病，首辨虛實。該患者為老年男性，素體脾腎虧虛，直腸癌術后，應用伊立替康等化療毒性藥物，正氣更衰，漸為脾腎陽虛之證，加上大腸傳導功能損傷，腸道功能失司，發為泄瀉。本案以健脾溫腎，澀腸止瀉為治則，方用參苓白術散和四神丸加減。如上所述，參苓白術散健脾益氣、化濕止瀉，四神丸脾腎同治、固澀止瀉，兩方合用，共奏健脾溫腎、澀腸止瀉之功。再配伍陳皮、內金健脾開胃，熟地、炮姜溫陽散寒，白芍、元胡緩急止痛，黃芩、浙貝防滋膩太過，白花蛇舌草、地龍抗腫瘤，諸藥合用，標本同治，以達其效。