出生缺陷相關基因SLC35D1研究進展#

舒敏思 付天明 高春元

（1.成都市龍泉驛區婦幼保健院婦產科，四川 成都 610100；2.成都市龍泉驛區產前篩查中心，四川 成都610100）

基因異常所致的遺傳性疾病是重要的出生缺陷（Birth defects）類型[1,2]。骨骼發育異常作為常見的出生缺陷病因復雜，目前研究顯示其與眾多染色體異常及基因缺陷相關，具有一定的異質性。由于骨骼異常在新生兒中具有較高的發病率，而許多致病原因尚未明確，同時缺乏有效的治療方法，所以成為致病、致殘的重要原因，其病理機制也受到學界的廣泛持續關注。

近年來越來越多的研究表明，SLC35D1基因與骨骼及其他眾多組織發育異常存在緊密的聯系，這為進一步探求部分出生缺陷相關機理提供了新的思路和方向。

1 基因定位

SLC35D1基因全稱為溶質UDP-葡糖醛酸/UDP-N-乙酰半乳糖胺雙轉運蛋白家族成員D1編碼基因（Solute Carrier Family 35 Member D1,SLC35D1），細胞遺傳學定位在在1p31.3區域。

2 基因及其產物結構

SLC35D1基因長度為55066個堿基（Bases），有15個外顯子，mRNA長度為 6193個堿基對（bp），編碼355個氨基酸，分子量39240道爾頓（Da）。

3 基因功能

SLC35D1基因是一種蛋白質編碼基因，位于內質網、高爾基體、細胞膜等部位，在肝臟、結腸等臟器中高度表達，與TBC1D22A、MON2、TBC1D22B等基因交互作用，調節蛋白質的合成；也可編輯轉運蛋白。該蛋白存在于內質網，通過細胞色素P450代謝通通路、卟啉和葉綠素代謝通路、葡萄糖、膽汁酸鹽，金屬離子、胺類、維生素、核苷等轉運而參與人體正常的新陳代謝，可將合成硫酸軟骨素所需的底物從細胞質轉運到內質網腔，參與硫酸軟骨素的生物合成，這對于軟骨細胞外基質的形成和正常的骨骼發育很重要[3-8]。我國學者姚永剛教授課題組研究顯示該基因參與了自身免疫功能的調節[9]，與該基因非常重要的同源基因是SLC35D2。

4 基因突變與疾病的關系

4.1 基因突變

目前發現SLC35D1基因至少存在7種突變，突變類型有錯義突變、無義突變、剪切位點突變、片段缺失、片段插入、復雜的重排。

Hiraoka等人在SLC35D1基因敲除小鼠中觀察到與嚴重脊柱發育不良疾病相似的動物模型，觀察到在SLC35D1基因突變中包含了1例移碼突變，1例無義突變和1個剪接位點突變，這些突變均導致了蛋白功能缺失，硫酸軟骨素鏈縮短，引起骺端軟骨的功能性細胞外基質結構破壞，造成骨骼發育不良。這些小鼠表現出頂臀長減小，短四肢，短鼻，突舌，窄胸，凸腹，顱面骨發育不全，椎骨體扁平，髂骨縱向短等，同時絕大多數小鼠在新生兒期死亡[3]。

Furuichi等人在5個患者家系的3個患者中檢測出了SLC35D1基因4個新的突變，包含1個無義突變、1個剪接位點突變、1個片段缺失和1個錯義突變。其家系分析成員也表現出顯著的附肢骨骼形態異常，軸向骨骼形態異常，骨質異常骨化，骨骼結構紊亂[10]。2016年我國學者姚永剛教授課題組研究顯示該基因突變可能導致麻風病[9]。2020年國外學者研究發現SLC35D1移碼突變可導致犬的顱下頜骨病（Craniomandibular osteopathy，CMO）[11]。

4.2 基因突變所致疾病

4.2.1 蝸牛樣骨盆發育異常

蝸牛樣骨盆發育異常（Schneckenbecken Dysplasia，SHNKND）（OMIM:269250）是一種罕見的新生兒致命性常染色體隱性遺傳性骨骼發育不良，以蝸牛樣結構的髂骨，短肢侏儒癥，短肋骨，扁平椎體及顴骨，啞鈴狀長骨，踝骨過早骨化，巨頭畸形，短頸以及胸廓狹窄等為典型影像學表現。目前已有20多例病例報道，與此疾病相關的基因包括SLC35D1，INPPL1，STS等。ClinVar數據庫顯示SNP位點rs137853111、rs267607062、rs267607063的堿基改變與此疾病有關，而rs1553268935位點意義不明，rs143218310位點致病性尚存在爭議[10,12]。

4.2.2 纖維軟骨增生

纖維軟骨增生（Fibrochondrogenesis）是一種罕見的新生兒致死性根狀軟骨發育不良。目前報道病例共11起，受累組織包括骨、肺和眼等，最主要的表型是面中部扁平，小鼻，鼻孔前傾，小嘴巴，長上唇，短頸，眼突，肢體短缺，可伴有視網膜穿孔，腭裂，小下頜，水腫等。手和腳一般相對正常，受影響的嬰兒胸部非常狹窄，從而限制了肺部的正常發育，除了臍膨出外一般沒有內臟結構異常，大多數患兒在出生后不久死于呼吸衰竭，少數患者可度過童年。此疾病可能為常染色體隱性遺傳病。據報道在一個近親家庭中受影響的男性雙胞胎呈現出相似的兩性發育異常，與此疾病相關的基因包括COL11A1，COL11A2，BMP2，BMP6，SLC35D1，CD44，ENG，BMP4等。磷脂酶-C途徑、核轉錄因子KB家族等信號通路參與了此疾病的發生[4,10]。

4.2.3 麻風病3型

麻風病3型（Leprosy 3, LPRS3）（OMIM:246300）是一種原發性細菌感染性疾病，麻風分枝桿菌可寄居于上呼吸道粘膜、眼前房或睪丸等部位，一般通過含有病菌的鼻腔和口腔粘膜氣溶膠進行傳播。感染癥狀包括皮膚病變，感覺喪失，運動功能喪失及眼部損傷甚至失明等。與此疾病相關的基因包括TLR2，LPRS，LPRS6，MLLT1，SDHD，SLC11A1，LACC1，PACRG，TNF，IL2等。Toll樣受體信號轉導通路及同種異體移植物排斥反應均參與該病的發生[9]。

4.2.4 乳腺導管癌

乳腺導管癌（Breast Ductal Carcinoma）（OMIM:246300）是女性最常見的惡性腫瘤之一。目前已知的與之相關的重要基因包括RAD54L，ZFAS1，ERBB2，ESR1，TP53，CDH1，PGR，EGFR，CCND1，CTSD 等。ERK信號通路及Akt信號通路參與了此疾病的發生。受累組織包括乳腺、淋巴結和肝臟等，還表現為食管鱗狀細胞遷移減少和活力下降。SLC35D1可能與乳腺導管癌等腫瘤疾病發生相關[13-15]。

4.2.5 漢森病

漢森病（Hansen's Disease）是一種罕見的細菌感染性疾病，可導致皮膚、神經和粘膜等組織受累。常見癥狀包括皮膚損傷，肌肉無力或癱瘓，眼睛失明，流鼻血，手、腳和腿部麻木等。目前研究顯示與漢森氏病相關的基因包括ERBB2，PARL，PINK1，LRRK2，OPA1等。最近研究顯示SLC35D1在受累皮損組織中存在更多的稀有錯義突變，預測分析顯示這些突變具有潛在致病性，提示SLC35D1可能是此病的易感基因[9]。

5 展望

《健康中國行動（2019—2030年）》婦幼健康促進行動明確指出出生缺陷不僅嚴重影響兒童的生命健康和生活質量，而且影響人口健康素質。出生缺陷是致殘、致貧的重要原因，也是全世界共同面對的重大公共衛生問題。在2020年2月，中國人社部批準將“出生缺陷防控咨詢師”作為一個新的職業，正式納入國家職業分類目錄，這足以看出國家及各級政府對出生缺陷防控工作的高度重視和關切[16]。成都市龍泉驛區婦幼保健院出生缺陷防控團隊長期開展國內外及區域內的出生缺陷防控合作，完善了出生缺陷三級預防的閉環網絡[17-24]，并作為中國出生缺陷防控咨詢師新職業的典型案例受到國內重要媒體的肯定報道[25]。然而目前我們所掌握的出生缺陷致病原因諸如SLC35D1基因突變等只是眾多致病原因中的冰山一角，隨著全外顯子測序及全基因組測序技術在產前診斷及新生兒遺傳代謝病等領域的廣泛使用，有越來越多的異常基因或其突變位點被我們發現，然而其是否致病或僅僅是無義突變仍然需要更多的臨床證據及功能學研究加以證實。出生缺陷防控之路任重而道遠，但我們將不懈努力。