食管癌的治療進展

李化龍

（鳳陽縣人民醫院腫瘤科，安徽 鳳陽 233100）

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤[1]，在中國的發病率尤高，以河北省涉縣、磁縣、河南省林周市（林縣）、山西省陽城縣為甚[2]。中國食管癌發病率約占全球的62.9%[3]，對我國人民的生命健康造成了很大的威脅。有臨床數據顯示，食管癌患者的總體5年生存率不到20%[4]。而早期食管癌治療的5年生存率高達90%以上。因此，早發現、早診斷、早治療是提高食管癌患者5年生存率的關鍵。本文就食管癌的治療進展進行綜述，為食管癌患者的治療提供合理的選擇。

1 食管癌的手術治療

1.1 開放性手術

開胸手術是食管癌治療的主要方式之一，但是進展期食管癌僅僅用單純手術治療，療效往往欠佳[5]。以前，經胸食管切除術是治療中下段食管癌最常用的手術方式，其在解除食道梗阻、清掃縱隔淋巴結等方面可起到良好的效果。但此類手術的切口較廣較大，也因此會帶來較大的創傷，再加上術后如反流性食管炎、功能性胸胃排空障礙、術后呼吸道感染等較多的并發癥的出現，給患者的術后恢復帶來了負面影響。據統計，常規食管切除術后嚴重者肺功能可下降達20%[6]。這些都使該術式的應用得到限制。

1.2 微創手術

近年來，微創手術蓬勃發展，并在治療食管癌上得到廣泛應用。與開放性手術相比，其切口小，術后恢復快，并在手術效果和腫瘤復發率方面具有明顯優勢。經膈肌裂孔食管癌切除術是近年來的一種新興術式，相對于傳統經胸手術來說，這種術式無需開胸就可在頸部行食管斷端吻合，從而減小了手術創傷，降低了手術風險，對于無縱隔淋巴結轉移的早期食管癌患者尤為適用。張統水等[7]對食管癌患者經膈肌裂孔手術與常規開胸手術的療效進行了對比。兩組患者的手術成功功率均為100%。結果表明，在并發癥方面，常規開胸手術組發生率為32.35%，經膈肌裂孔手術組發生率為8.82%。在復發率方面，常規開胸手術組發生率為11.76%，經膈肌裂孔手術組發生率為14.71%。該研究表明經膈肌裂孔食管癌切除術復發率與常規手術無差異，但術后并發癥發生率低，安全性更好。

除了經膈肌裂孔的手術，胸腔鏡腹腔鏡聯合食管癌手術也逐漸被應用[8]。因其創傷小、恢復快和安全性高等優點[9]，這種術式也逐漸被應用于食管癌患者的手術治療。殷仕寶等[10]比較了用胸腔鏡、腹腔鏡聯合手術與常規開放性手術治療食管癌的效果。數據表明，胸腔鏡、腹腔鏡聯合手術組患者術中出血量更少，術后拔出胸腔引流管的時間更短，術后并發癥的發生率更低。陳友等[11]進行了類似的研究，結果表明，胸腹腔鏡聯合食管癌手術在手術時間、術中淋巴結清掃數目與開放手術相比無明顯差異，而術中出血和術后不良反應發生率低于開放手術組。

2 食管癌的非手術治療

2.1 同步放化療

根治性同步放化療是目前治療不可手術食管癌的標準方案[12]。放射治療可以最大程度的殺滅射野內的腫瘤細胞，促進腫瘤縮小，使腫瘤原發病灶得到控制。定期化療可以一定程度的消滅放射野外的循環腫瘤細胞，降低惡性腫瘤遠處轉移率；此外，放療中加入化療，還可以提高放療的敏感性，提高腫瘤細胞被殺滅的比例。放化療聯合可以發揮協同作用，對于不可手術但能耐受同步放化療患者具有重要意義。

根據2016年ESMO（歐洲腫瘤內科學會）的指南:對于早期食管癌，術前使用順鉑和氟尿嘧啶類藥物進行化療并沒有提高腫瘤的切除率和總生存率，而患者術后的死亡率反而增加。有研究也指出，cT2N0的所有患者中有一半患者術后存在淋巴結轉移，但即便這樣，單純手術治療也應該是該分期患者的首選方法[13]。

新輔助同步放化療（即術前同步放化療）在局部晚期食管鱗癌的有效性尚存爭議。Yang等[14]比較了新輔助同步放化療加手術和單純手術治療局部晚期食管鱗癌患者的生存率和安全性。在新輔助同步放化療組中，患者接受靜脈注射長春瑞濱+順鉑的聯合化療方案和總劑量為40Gy/20F/4w的放療方案。數據顯示，相對于單純手術切除，新輔助同步放化療組在隨后的手術中有較高的R0切除率（98.4 vs 91.2；P=0.002），較好的中位總生存期（100.1個月 vs 66.5個月；P=0.025）和長期的無病生存期（10個月vs41個月；P=0.001）。術后并發癥率兩者相似。而圍手術期死亡率，新輔助同步放化療組為2.2%，單純手術組為0.4%，（P=0.212）。研究表明，新輔助同步放化療提高了無進展生存率和總生存率，在臨床工作中是可行的。Fan等[15]通過一個回顧性分析比較了局部晚期食管癌術前同步放化療和術前化療的療效。結果發現，就生存率而言，術前同步放化療組比術前化療組高（P=0.002）。而術前同步放化療組比術前化療組有著更多的并發癥和圍手術期死亡率。此meta分析同樣贊同術前同步放化療能提高患者總生存時間的觀點。

對于食管癌患者放療后復發，也有學者做了研究。高嶺等[16]對再程放療的研究發現，化療聯合再程放療組的有效率要明顯高于單純再程放療組（P=0.035）。但就1年生存率為、2年生存率和3年生存率而言，兩者并無統計學差異。

盧馳等[17]認為三維適形放療和挽救性放療總劑量大于45Gy的患者有更長的生存時間。有其他學者指出，再程放療劑量大于60 Gy時，出現食管瘺和食管纖維化狹窄的概率明顯增加。對于再程放療的劑量，考慮到同一照射野內重復照射的因素，再程放療劑量推薦以50 Gy/25F，5周為宜。

2.2 分子靶向治療

部分一線方案化療失敗的患者會行二線方案化療，可二線化療方案化療的效果不盡人意，中位生存率僅為5-10個月。近年來，針對EGFR、HER-2、VEGF、VEGFR、PD-1和PD-L1等靶點的藥物相繼問世，某些藥物取得了一定的臨床療效。

Suntharalingan等[18]為了明確西妥昔單抗的療效，進行了如下研究，328例進展期食管癌患者被隨機分組。對照組（169例）僅行同步放化療，實驗組（159例）在同步放化療期間加用西妥昔單抗。結果發現，西妥昔單抗在在同步放化療中的加入并沒有改善總生存率。該結果表明在未選擇食管癌患者人群中使用西妥昔單抗幾乎沒有益處。該研究也凸現了預測生物標志物在治療食管癌中的重要性。Huang等[19]為研究吉非替尼在食管癌中的作用，對54例EGFR過表達進展期食管癌患者進行了多中心單臂實驗。結果表明，吉非替尼在EGFR過表達或擴增的進展期食管癌患者中顯示出了良好的效果，并可能成為未來治療食管癌的分子靶向藥物，在EGFR過表達或擴增的進展期食管癌患者中進行研究可能是尋找該靶點的方向。

TRIO-013/LOGiC實驗[20]是一個拉帕替尼對未經治療的HER-2擴增的進展期胃食管腺癌患者的療效研究。HER-2基因陽性表達的胃食管腺癌患者被隨機分為兩組。對照組使用卡培他濱+奧沙利鉑化療，實驗組在此基礎上加用拉帕替尼。結果發現，實驗組的中位生存率較對照組沒有延長，但中位無進展生存率有所延長。進一步分析數據可見，亞洲患者和年輕患者使用拉帕替尼獲益明顯，總生存率顯著延長。這種在種族和年齡上的療效差異需要后續的進一步驗證。

PD-1和PD-L1是近年來發現的免疫抑制分子。KEYNOTE-012實驗[21]證明了Pembrolizumab在晚期胃食管結合部癌的療效。數據說明，亞洲人群與其他地區人群無藥物療效差異。并且僅有13%的患者發生3~4級的不良反應。不良反應包括甲狀腺功能減退、肺炎和乏力等。結果證實，Pembrolizumab對晚期胃食管結合部腫瘤具有一定的療效。

2.3 食管內支架治療

部分食管癌患者前來就診時已到晚期，患者的一般情況和身體狀態已不能耐受手術和放化療治療。還有一些患者經手術和放化療治療后局部出現復發，已不適合再次手術或放化療治療。這些患者的食管往往重度狹窄，長期的進食困難會導致營養攝入嚴重不足。食管內支架治療可以有效解除局部梗阻[22]，延長患者生命。食管支架置入術的指征包括:心肺功能差，不宜行手術治療的食管癌患者；存在遠處轉移而不能手術的食管癌患者；術后復發而不宜再次手術的食管癌患者；出現食管氣管瘺或食管縱隔瘺的患者。這種治療方式僅僅能臨時緩解患者的梗阻，改善患者的進食，并不能阻止癌細胞的生長。所以，食管內支架治療并不是食管癌的首選治療。

2.4 食管癌的免疫治療

大多食管癌患者確診時為晚期或已發生轉移，失去了手術的機會，預后差，因此，采取合適的治療策略有助于改善其預后。腫瘤免疫微環境（Tumor immune microenvironment，TIME）在多種腫瘤中的生物學作用和意義已被逐漸認識。近來，隨著對免疫檢查點抑制劑研究的不斷深入，程序性死亡受體 1（Programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程 序 性 死 亡 受 體 配體 1（Programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）通路成為腫瘤免疫治療領域的熱點。PD-1和PD-L1是重要的免疫檢查點抑制劑，Doi等[23]的實驗研究證實了派姆單抗在PD-L1陽性晚期ESCC患者中具有一定的抗腫瘤活性和安全性。KEYNOTE-059試驗[24]和KEYNOTE-180試驗[25]證實派姆單抗在食管癌中II期臨床研究中的抗腫瘤活性和安全性。朱衛偉等[26]研究提示食管鱗癌組織中PD-1和PD-L1的陽性表達率分別為36.7%、49.0%，均高于癌旁正常食管黏膜組織。為食管癌免疫治療提供理論基礎。Kudo等[27]報道Nivolumlab在晚期食管鱗癌經正規治療失敗后多中心單臂Ⅱ期研究，客觀緩解率為17.2%，疾病控制率為42%，安全性較好，中位總生存期達12個月，45%患者生存期達12個月。

3 小節

雖然食管癌的治療方式和手段更加多樣，其治療仍存在許多困難。手術治療在創傷性和預防并發癥方面取得了很大的進步，但仍存在較多的爭議和不足，尤其是食管癌術前同步放化療可以提高患者生存率的觀點，需要外科醫生充分認識。食管癌靶向治療雖然取得了一定的進展，但臨床研究結果不盡人意。腫瘤異質性可能是靶向藥物療效不佳的原因之一。尋求可靠有效的基因靶點、免疫治療是食管癌治療未來的研究方向。