糖皮質激素受體基因與腦小血管病

李靜雅，周衛東，2＊（通訊作者）

（1.華北理工大學研究生學院 神經病學系，河北 唐山 063210；2.應急總醫院 神經內科，北京 100028）

0 引言

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指由于各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征。CSVD是老年人常見的神經系統疾病。它可導致卒中、癡呆、情緒紊亂和步態問題等[1]。CSVD病理上包括一系列異常改變，隨著病情進展，大多數患者出現不同程度的缺血性和出血性改變。CSVD主要包括白質病變（White matter lesions，WML），血管周圍間隙增大、腔隙性梗死（LI）、深部微出血伴脂質透明變性、皮層微梗死及微出血[2]。近年研究發現在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA-axis）起重要調節作用的糖皮質激素受體（NR3C1）基因及其多態性在CSVD發病機制中起到重要作用。本文將對NR3C1基因多態性與CSVD的相關研究進展進行綜述。

1 腦小血管病

腦小血管病是引起老年人腦卒中、認知障礙及跌倒等的重要原因之一。CSVD是血管性認知功能障礙（VCI）的主要原因，不僅導致血管性輕度認知障礙，也占血管性癡呆（VaD）的36%-67%[3]。有研究顯示中度白質病變（WMLs）患者跌倒的風險比輕度WMLs患者高22%，至少有一次腦梗死的患者跌倒的風險比未發生腦梗死的患者高26%。CSVD的發病機制可能與慢性缺血/低灌注、內皮功能障礙、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞、炎性反應、遺傳等因素有關。

在鹿特丹掃描研究中，總人群中年齡在60-90歲的1077人中沒有任何形式WML的僅占5%。在心血管健康研究中，社區里超過65歲的3301人中，僅4.4%沒有任何異常的白質信號影。甚至在較年輕（＜55歲）人群中，輕度WML在無癥狀個體中也不鮮見，而在不同的研究中均顯示了這種白質改變與年齡呈正相關現象。

2 糖皮質激素受體基因及生物學效應

糖皮質激素受體基因（NR3C1）位于5號染色體上，基因組坐標為GRCh38，包括9個外顯子與8個內含子。外顯子1為5'端的非翻譯序列，外顯子2編碼手提的氨基端部分，含有轉錄起始密碼子ATG，外顯子3-5編碼DNA結合區，外顯子5-9編碼激素結合區。NR3C1可產生兩種GR蛋白質亞型：GRα和GRβ。它們在多肽鏈的長度和結合能力上存在差異。其中具有功能性的糖皮質激素配體結合蛋白是GRα，可以調節糖皮質激素應答基因的表達，而GRβ沒有此作用。NR3C1調節的糖皮質激素受體（corticoid receptor，GR）參與調節多種神經系統基因的轉錄和表達。與GR結合的內源性糖皮質激素（GCs，皮質醇和皮質酮）是由腎上腺皮質束狀帶細胞合成和分泌的，正常人體腎上腺每天可分泌15-25 mg皮質醇，參與調節糖、脂肪和蛋白質的代謝，影響內環境的穩態，調節心血管功能，活化中樞神經系統以及抑制免疫/炎癥反應等多種生理、病理過程，是一種強有力的物質代謝及炎癥反應調節劑。GCs這種涉及基因表達調控的作用機制是在細胞質和細胞核里發揮作用的。此外，GCs具有快速的作用方式，發生在質膜，影響神經元興奮性。糖皮質激素的生物學效應需通過糖皮質激素受體（GR）來介導。內源性GR分泌的調節發生在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA-axis）

3 糖皮質激素受體基因與CSVD

目前對NR3C1 SNPs的研究多集中在5個功能性SNP上，分 別 是：ER22/23EK、N363S、BclI、D401H、A3669G。目前得到廣泛認可的突變ER22/23EK和A3669G與糖皮質激素耐藥相關。van Rossum等[4]研究發現ER22/23EK多態性與GCs的相對抗性有關。ER22/23EK等位基因的攜帶者明顯比非攜帶者更能抵抗糖皮質激素的影響和具有較低的膽固醇水平。Koeijvoets等的研究中，ER22/23EK多態性在與心血管疾病的關系并沒有顯著的統計學差異，但同時證明了其中與高密度脂蛋白水平有顯著統計學差異，可能在ER22/23EK多態性對心腦血管疾病起保護作用中充當橋梁的作用。van Rossum等的另外一項研究表明：N363S攜帶者比野生型具有較高的血壓、胰島素抵抗及血脂異常。Majer-?obodzińska等示內含子BclI多態性與高血壓、胰島素抵抗、血脂異常、心血管系統危險因素等有關系。Charmandari E等研究發現D401H變異與代謝綜合征危險因素相關。Syed A A等則發現位于GRβ上的A3669G是對于心血管等起保護作用的一種多態性。上述5種基因多態性在我國關于代謝綜合征、血管疾病等的研究中，除BclI外，均未發現多態性改變。Yu-Xiang Yan等人則更多的從篩選的12個標簽性SNPs著手分析，得出rs2963156，rs7701443兩個位點的多態性與高血壓、胰島素抵抗、血脂異常有相關性。與CSVD關系有顯著關系的高同型半胱氨酸血癥跟NR3C1 SNPs的相關性研究未見報道[5-7]。

4 結論

綜上所述，糖皮質激素受體基因（NR3C1）及其多態性，可能部分通過影響高血壓、血糖、血脂異常等危險因素，或者直接參與CSVD的病理生理重要環節。由于種族差異，利用基因篩查及診斷技術，在研究國人NR3C1與CSVD及其相關危險因素的關系，對CSVD的精準醫學防治可能有重要的參考價值[8-10]。