γ-谷氨酰轉移酶與心血管疾病相關性的研究進展

任懿，尹伶

心腦血管疾病是心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）和腦血管疾病的統稱，可嚴重威脅人們的身體健康。近年隨著社會經濟的發展，人口老齡化及城鎮化進程加快，CVD危險因素流行趨勢明顯，進而導致CVD發病率及病死率呈逐年升高趨勢。據推算，目前我國CVD患病人數達2.9億，其中高血壓2.45億、腦卒中1 300萬、冠心病1 100萬、肺源性心臟病500萬、心力衰竭（heart failure，HF）450萬、風濕性心臟病250萬、先天性心臟病200萬，CVD病死率居首位，占居民疾病死亡構成的40%以上［1］。血清γ-谷氨酰轉移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）水平升高提示全身炎性反應激活、氧化應激增強，若GGT水平在參考范圍內，但其相對性升高對CVD具有一定的預測價值［2］。本文就GGT與CVD相關性的研究進展進行綜述。

1 CVD概述

目前CVD患病率處于上升階段。MORAN等［3］預測，截至2030年，我國每年僅因人口老齡化與人口增長所導致的CVD增長率將超過50%；若考慮到高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙等危險因素的流行趨勢，CVD發病率將額外增加23%。中國高血壓調查（CHS）顯示，2012—2015年我國成年人高血壓患病率為27.9%，且男性高于女性，而居民對高血壓的知曉率、治療率和控制率分別為51.6%、45.8%和16.8%，治療控制率為37.5%［4］。據調查，2003—2016年我國腦血管疾病病死率呈逐年上升趨勢；農村腦血管疾病病死率高于城市［1］。冠心病是由于冠狀動脈血管發生病理性改變而出現血管管腔狹窄、閉塞，進而引發心肌缺血、壞死的一類疾病，包括無癥狀心肌缺血、心絞痛、心肌梗死、缺血性HF、猝死等。全球每年因冠心病死亡人數高達700萬，冠心病位于單病種死因首位，目前我國冠心病患病率呈逐年遞增趨勢，且患病年齡越來越趨于年輕化［5］。近年CVD住院總費用快速增加，2004年起至今，其年均增速遠高于國民生產總值增速［1］。近年我國CVD負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題。為減輕這一沉重負擔，早期診斷和有效預防CVD刻不容緩，早期識別有預測意義的生物學指標對于降低CVD病死率亦非常重要。

2 GGT概述

GGT是一種分子量為68 kDa的二聚體糖蛋白，包括分子量為46 kDa的重鏈及22 kDa的輕鏈，重鏈具有跨膜結構并可將蛋白固定于細胞膜上，而輕鏈則位于細胞膜外并發揮酶活性的作用。人類編碼GGT的基因位于22q11，主要由大-GGT（b-GGT）、中-GGT（m-GGT）、小-GGT（s-GGT）和自由-GGT（f-GGT）組成，每種組分存在一定分子量及不同的理化性質，因此可導致不同的特定疾病。研究表明，b-GGT是由膜微泡組成，且是m-GGT、s-GGT的前體，而f-GGT以酶的游離可溶形式存在［6］。GGT主要存在于肝臟中，但也廣泛存在于腎、胰、脾、腸、腦、肺、骨骼肌、心肌和血管內皮等組織中［7］。 細胞內GGT的主要作用是代謝細胞外的還原型谷胱甘肽（GSH），其可同化前體氨基酸類并合并細胞內GSH。因此，血清GGT是氧化應激標志物，而氧化應激可導致GSH合成減少。GGT可在細胞外金屬離子的氧化還原過程中產生額外的活性氧（reactive oxygen species，ROS），進而造成DNA損傷，并通過促氧化而調控細胞增殖、凋亡。此外，GGT還可促進內源性物質（包括白三烯、前列腺素等）及某些外源性物質與GSH結合，進而加速機體代謝和排泄［8］。GGT具有較強遺傳性，但其活性具有高度變異性，且多與體質指數（BMI）、飲酒量、年齡等有關。GGT與人們的生活方式、生物物理和生物化學因素有關，是血管疾病和非血管疾病的危險因素［9］。目前，臨床常將GGT作為診斷肝膽疾病、評估飲酒過度的生物學指標，其與血管疾病、代謝綜合征、糖尿病、癌癥、慢性腎病、骨折、癡呆等有關［10］。

3 GGT與CVD的相關性

GGT與CVD發生、發展密切相關。流行病學表明，血清GGT活性越高則CVD發生風險越大［11］。弗雷明翰后代研究（FOS）［12］是最早開始的流行病學研究，該研究第二階段在1978—1982年招募了3 451例CVD患者并平均隨訪19年，在調整CVD危險因素后顯示，GGT四分位數最高的受試者CVD發生率增加了67%，可見GGT活性增加提示代謝綜合征、CVD發生、病死風險升高，進一步表明GGT可作為人體代謝異常和CVD發生風險的標志物之一。RUTTMANN等［13］研究表明，GGT可預測慢性冠心病、充血性HF、出血性或缺血性腦卒中致死事件發生。KUNUTSOR等［14］進行的29項隊列研究的薈萃分析結果顯示，血清GGT水平與CVD發生風險呈正相關。YI等［15］對2002—2003年常規健康體檢的512 990例韓國成年人隨訪10年，結果顯示，針對健康人群尤其是＜60歲及無高血壓人群，GGT對CVD發生率及病死率具有較高的預測價值。

3.1 GGT與高血壓 研究表明，GGT與血壓、動脈硬度及主動脈彈性受損有關［16］。LIU等［17］進行的13項前瞻性研究的薈萃分析結果顯示，血清GGT水平與高血壓發生率呈正相關。KUNUTSOR等［18］進行的14項隊列研究的薈萃分析結果顯示，血清GGT水平第三分位數與第一分位數的參與者相比，合并高血壓的相對風險（RR）值為1.32〔95%CI（1.23，1.43）〕，且研究間存在異質性，另10項相關數據進行劑量-反應分析，結果顯示，血清GGT水平每增加5 U/L，合并高血壓的RR值為1.08〔95%CI（1.04，1.13）〕，即GGT與高血壓風險間存在線性關聯（非線性P=0.37），可見在一般健康人群中，基線循環GGT水平與高血壓相關，與線性劑量-反應關系一致；劉瑩等［19］研究顯示，高GGT組患者高血壓發生率高于低GGT組；因此GGT活性升高提示氧化應激、炎癥加重和脂肪肝，從而導致胰島素分泌受損和胰島素抵抗，進而影響血壓［20］。

3.2 GGT與腦卒中 腦卒中患者通常存在多種可改變和不可改變的危險因素。ZHANG等［21］進行的10項前瞻性研究的薈萃分析，納入樣本量達926 497例，其中腦卒中5 707例，結果顯示，高GGT與腦卒中發生風險呈正相關〔RR=1.28，95%CI（1.16，1.43）〕，經發表偏倚檢驗調整后，二者仍呈正相關〔RR=1.10，95%CI（1.00，1.21）〕，但GGT與腦卒中發生風險間可能存在性別和種族差異。韓國進行的一項關于GGT預測腦卒中的全國性研究，45萬余名符合條件的參與者中腦卒中7 459例（占1.64%），其中包括缺血性腦卒中5 789例、出血性腦卒中1 046例和蛛網膜下腔出血624例，經調整飲酒、腦卒中危險因素后，GGT與腦卒中發生風險獨立相關〔HR=1.39，95%CI（1.29，1.51）〕，且隨著GGT水平升高，缺血性腦卒中〔HR=1.45，95%CI（1.32，1.58）〕和出血性腦卒中〔HR=1.46，95%CI（1.18，1.80）〕的風險均明顯升高，盡管其根據性別、年齡和飲酒情況有所改變，但在所有亞組中，與GGT相關的腦卒中和缺血性腦卒中發生風險仍較高［22］。

3.3 GGT與冠心病 2004年比薩大學的PAOLICCHI等［23］發現冠狀動脈粥樣硬化斑塊纖維帽中存在GGT，并認為其在低密度脂蛋白膽固醇氧化過程中具有重要意義，并指出冠狀動脈鈣化（CAC）與動脈斑塊負荷相關，其是冠心病的獨立危險因素。田龍等［24］研究表明，GGT水平與CAC積分存在正相關，且GGT水平獨立于CAC其他危險因素。NDREPEPA等［25］研究GGT對5 501例冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后3年病死率的預測價值，結果顯示，GGT可提高冠心病患者全因病死率、非心源性病死率的預測價值，但對心源性病死率的預測價值不高，且GGT對急性冠脈綜合征（ACS）患者預后的影響與上述結論類似。HUANG等［26］以216例年輕（＜55歲）ACS患者為試驗組，227例年齡匹配、冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機斷層造影檢查正常者為對照組進行研究，結果表明，GGT與年輕患者ACS發生風險相關，可能與氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平有關，表明促氧化作用是GGT在CVD發生、發展過程中的重要途徑。幺天保等［27］通過對112例ST段抬高型心肌梗死患者主要不良心血管事件進行隨訪，結果表明，GGT水平對ST段抬高型心肌梗死患者預后有一定預測價值。另12項冠心病患者研究的薈萃分析結果顯示，GGT水平升高與CVD死亡風險升高〔RR=2.04，95%CI（1.57，2.64）〕和全因病死率〔RR=1.49，95%CI（1.27，1.74）〕相關，且血清GGT水平升高是冠心病患者CVD病死率和全因病死率的獨立預測因子［28］。KREUTZER等［29］招募了6 880例年齡≥65歲的初級保健患者，隨訪7年并記錄其心血管事件（包括心肌梗死、冠狀動脈血運重建）、腦血管事件（包括腦卒中、頸動脈血運重建）及死亡情況，結果表明，GGT水平與總體病死率和腦血管事件發生率明顯相關，但與老年患者心血管事件發生率無關。GGT與冠心病發生、發展及預后的關系還需更多研究進一步證實。

3.4 GGT與HF RUTTMANN等［13］于2005年報道了第一個基于人群的GGT活性和HF風險的前瞻性研究，包括163 944例參與者和162例HF患者，證實了GGT與HF發生風險之間呈正相關。KUNUTSOR等［30］在一項前瞻性隊列研究中對1 780例無HF、心律失常的男性隨訪22年，結果表明，血清GGT水平與HF發生率呈對數線性相關，與合并新發病和腎功能損傷的冠心病患者的分析保持一致，進一步支持GGT與HF風險的關聯，但仍需更深入的研究進一步驗證其因果關系。另有研究表明，GGT直接參與充血性HF的病理生理學過程［31］。GGT水平升高與HF發生風險增加間關系的假設通路包括GGT的促氧化劑和促炎性反應特性，及其直接參與動脈粥樣硬化斑塊形成，其他途徑包括潛在的脂肪肝形成（與初級炎性反應、胰島素抵抗和氧化應激有關）、內皮功能障礙和暴露于污染的環境中。

3.5 GGT與心律失常 目前關于GGT與心律失常的關系尚不完全明確。ALONSO等［32］在社區動脈粥樣硬化風險（ARIC）研究中發現，GGT活性與心房顫動（AF）發生風險呈正相關。SCHUTTE等［33］對1 428名60～79歲男性平均隨訪12.3年，研究肝酶變化與AF發生率的關系，結果顯示，除AF患者GGT水平高于未發生AF者外，其他肝酶在初始和隨訪時均無統計學差異，然而在調整N末端腦鈉肽前體基線水平及其變化后，AF與GGT水平無相關性。NDREPEPA等［25］研究表明，GGT與室性心律失?！睭R=1.37，95%CI（1.04，1.80）〕及 AF〔HR=1.04，95%CI（0.92，1.18）〕相關，在對傳統危險因素進行全面調整后，這種相關性減弱到無統計學差異。NDREPEPA等［34］監測了5 501例冠心病患者GGT水平和AF的相關性，結果顯示，與竇性心律患者相比，AF患者GGT活性明顯升高（P＜0.01）；AF患病率從第一個GGT十分位數的患者的8.6%增加到第十個GGT十分位數的30.3%（P＜0.01），進一步證實了冠心病患者GGT活性升高與AF獨立相關。GGT可能是AF風險的循環標志物。LEE等［35］對2004—2008年266 550例接受全國保險健康檢查者平均隨訪8年，多變量Cox比例風險回歸分析結果顯示，新確診AF患者5 034例（占1.9%），且隨著GGT水平升高，原始AF發病率逐漸增加；多變量Cox比例風險回歸分析結果顯示，GGT水平與AF發生率呈劑量-反應關系；具有最高四分位數GGT水平的受試者有更高的AF發生風險〔HR=1.31，95%CI（1.18，1.45）〕，可見GGT水平升高與AF發生風險增加明顯相關，尤其是非肥胖人群。在現有證據有限的情況下，有必要進行大規模的前瞻性研究以進一步明確GGT活性的測量是否有助于心律失常風險預測評估。

3.6 GGT與代謝綜合征 代謝綜合征指人體內蛋白質、脂肪、碳水化合物等多種物質異常聚集而發生代謝紊亂的一種病理狀態，而這些代謝紊亂是心腦血管疾病、糖尿病等疾病的病理基礎。TAO等［36］對北京地區10 553名20～65歲居民進行的橫斷面研究表明，GGT水平與代謝綜合征具有密切關系。KUNUTSOR等［37］納入10項前瞻性隊列研究共67 905例受試者的Meta分析同樣支持此觀點，并分析這個結果可能與GGT參與內皮功能紊亂、氧化應激、炎性反應等相關。

4 小結

GGT與CVD發生、發展及患者預后密切相關，但GGT用于預測各種CVD的具體切點值及是否存在種族、性別差異等問題仍需進一步研究，且探索GGT參與CVD病理生理學的分子機制及最終使用干預措施以減少循環GGT活性是未來研究的主要任務。

作者貢獻：任懿進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，論文撰寫及其修訂，并負責英文的修訂；尹伶負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。