沙庫巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用及其潛在作用

楊淑蓮，吳曉羽

沙庫巴曲纈沙坦是一流的雙重作用分子，同時具有腦啡肽酶（NEP）抑制劑——沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）AT1受體阻斷劑——纈沙坦的雙重作用，現(xiàn)已作為射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的一線治療，其通過抑制NEP及AngⅡ AT1受體的雙重作用機制，導致全身血管擴張、利尿和利鈉作用增強，發(fā)揮降低血壓和改善心力衰竭（HF）癥狀等重要作用［1］。已知NEP可分解多種肽激素，如AngⅡ、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、利鈉肽（NPs）等［1］；其還可通過靶向作用于大腦、肝臟、胰腺等多種器官，參與多種代謝穩(wěn)態(tài)。NPs可以調(diào)節(jié)脂肪因子和細胞因子的分泌，參與心臟代謝綜合征（CMS）中低度炎癥和胰島素抵抗的發(fā)病機制［2］，導致患者體質(zhì)量減輕并改善糖代謝。由此可見，沙庫巴曲纈沙坦是一種具有多重作用的心血管藥物。本文針對沙庫巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用及其潛在作用做一綜述，以進一步增加人們對該藥物的了解，同時本文對沙庫巴曲纈沙坦的有效使用及獲益方面有更深的指導意義。

1 沙庫巴曲纈沙坦改善HF患者預(yù)后

HF是一個全球性的醫(yī)療問題，是21世紀心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一，且HF患者住院率、病死率高，給社會造成了嚴重的經(jīng)濟負擔。沙庫巴曲纈沙坦是由NEP抑制劑——沙庫巴曲和AngⅡ AT1受體阻斷劑——纈沙坦以1∶1摩爾比組成的復合制劑，其可同時作用于NPs系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），進一步增強治療HF的臨床療效，改善HF患者的預(yù)后。

1.1 HFrEF PARADIGM-HF研究是目前全球最大的關(guān)于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的多中心前瞻性隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗，旨在評估ARNI治療慢性HFrEF的安全性和有效性，研究結(jié)果顯示：與依那普利組相比，ARNI組主要復合終點事件（心血管死亡或HF住院）發(fā)生率降低了20%，全因死亡率降低了16%，且無明顯不良事件發(fā)生［3］。2017美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭學會（HFSA）HF管理指南指出，對能夠耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ、Ⅲ級的HFrEF患者，建議用ARNI替代，以進一步降低HF的發(fā)生率及病死率，并作為Ⅰ類推薦［4］。2019歐洲心力衰竭協(xié)會（HFA）/歐洲心臟病學會（ESC）專家共識指出，對于已使用ACEI、β-受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）進行了優(yōu)化治療但仍然存在癥狀的門診HFrEF患者，建議使用ARNI替代ACEI/ARB，以降低患者住院、死亡風險；對于因新發(fā)HF或失代償性慢性HF住院的患者，可考慮起始使用ARNI而不是ACEI或ARB，以減少不良事件的短期發(fā)生風險并簡化治療流程［5］。

1.2 射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF） HFpEF占HF患者的很大比例，并且隨著醫(yī)療的進步，人類預(yù)期壽命一直在延長［6］，患病率也逐年上升。隨著人類對疾病認知水平的升高，HFpEF患者的住院治療率也逐漸升高。調(diào)查顯示，HFpEF與HFrEF發(fā)病率相當［7］。然而臨床對于HFrEF的研究較多，而對HFpEF病理生理機制及治療研究較少。在I-PRESERVE試驗（厄貝沙坦治療左心室射血分數(shù)正常的HF患者的試驗）和CHARM試驗（坎地沙坦在HF中應(yīng)用的試驗）中，HFpEF病死率達70%，與HFrEF同樣可降低患者的運動能力和生活質(zhì)量［8］。

截至目前，ARNI對HFpEF患者仍沒有明確適應(yīng)證，但其實驗數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)表明其可使HFpEF患者獲得極大的受益［9］。ARNI在HFpEF的Ⅱ期臨床試驗即PARAMOUNT研究中已顯示出可明顯降低N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，改善NYHA心功能分級［10］；其Ⅲ期臨床試驗即PARAGONHF研究旨在確定纈沙坦和沙庫巴曲纈沙坦在慢性HFpEF患者中的長期療效和安全性，研究結(jié)果也將揭示ARNI對慢性HFpEF患者心血管疾病死亡率、HF住院率及HF癥狀、心功能改善等方面的影響［11］。此外，在對PARAGON-HF研究的事后分析中，VADUGANATHAN等［12］評估了HFpEF（左心室射血分數(shù)≥45%）患者自上次HF住院以來的臨床事件風險和對沙庫巴曲纈沙坦的反應(yīng)，結(jié)果顯示：在HFpEF患者復發(fā)臨床事件的高風險窗口內(nèi)啟用沙庫巴曲纈沙坦，比纈沙坦獲得更大的相對益處和絕對益處。

1.3 急性失代償性心力衰竭（ADHF） ADHF患者通常病情危急，需要緊急處理。ADHF入院是慢性HF患者再入院和出院后死亡的強預(yù)測因子，ADHF后1年再住院和死亡的風險分別為56%和24%［13］。因此，對這些患者進行鑒別和適當管理對于改善其預(yù)后至關(guān)重要。近年ADHF患病率有所增加，但亞太地區(qū)的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，對于ADHF治療和預(yù)后的相關(guān)數(shù)據(jù)仍十分有限［14］。TRANSITION研究是旨在評估住院ADHF患者對沙庫巴曲纈沙坦治療的耐受性和治療最佳時間點的臨床試驗［15］。WACHTER等［16］報告了TRANSITION研究的主要結(jié)果：住院治療后血流動力學穩(wěn)定的ADHF患者，特別是那些血壓〔舒張壓（DBP）≥120 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa〕和腎功能〔估算腎小球濾過率（eGFR）＞60 ml?min-1?（1.73 m2）-1〕保持良好的患者，在院內(nèi)開始和繼續(xù)使用沙庫巴曲纈沙坦存在短期和遠期的益處，且與出院后起始治療達目標劑量比例、耐受性和安全性均無明顯差異。

PIONEER-HF研究結(jié)果顯示，在因ADHF住院后血流動力學穩(wěn)定的患者，使用沙庫巴曲纈沙坦較依那普利可使NT-proBNP水平降低更多，并可有效降低嚴重的臨床復合終點發(fā)生率，且安全性及耐受性良好［17-18］。

2 沙庫巴曲纈沙坦控制高血壓

高血壓是一種常見疾病，在世界范圍內(nèi)有較高的發(fā)病率和死亡率。盡管有多種降壓治療方案可供選擇，但患者通常很難達到并維持目標血壓。沙庫巴曲纈沙坦已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的批準，可作為HFrEF的一線治療藥物；其在HF的臨床試驗和高血壓的獨立試驗中顯示出降壓方面的安全性和有效性，成為一種更具發(fā)展前景的降壓藥物［19］。

RUILOPE等［20］在1 216名平均年齡為53歲、無并發(fā)癥的高血壓患者臨床試驗中，首次報道了單日劑量為100、200、400 mg的沙庫巴曲纈沙坦與單日劑量80、160、320 mg的纈沙坦的降壓效果，結(jié)果顯示，兩種藥物方案產(chǎn)生了相似的降壓作用，且藥物耐受性良好，沒有嚴重不良反應(yīng)。PARAME-HF試驗的分析結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果明顯高于依那普利［20］。沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的早期研究還對不同固定劑量組合（沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合纈沙坦）的降壓效果進行了比較，并與纈沙坦單一療法進行比較，結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦的劑量越高，降壓效果越明顯；且沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合纈沙坦比纈沙坦單一療法顯示出更好的降壓效果［21-23］。

3 沙庫巴曲纈沙坦改善急性心肌梗死（AMI）預(yù)后

心肌梗死（MI）是HF的常見病因，MI后心臟重構(gòu)在HF的病理生理發(fā)展中起重要作用，且HF病情隨著心臟重構(gòu)的持續(xù)進行而不斷進展。ACEI和ARB已被證明能改善AMI患者的結(jié)局，這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了對沙庫巴曲纈沙坦影響冠狀動脈結(jié)局的評估［24］。PARAME-HF試驗的回顧性分析結(jié)果顯示：與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦不僅降低了主要結(jié)果（心血管疾病死亡和HF住院）的風險，也降低了次要結(jié)果的風險［24］。一項研究利用系統(tǒng)生物學的方法，通過對豬MI后的心肌細胞轉(zhuǎn)錄組進行分析，以研究MI后心室重構(gòu)，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析顯示，沙庫巴曲、纈沙坦協(xié)同作用對抗心肌細胞死亡和左心室細胞外基質(zhì)重塑；在這個過程中，纈沙坦可改善心臟重構(gòu)，而沙庫巴曲可減輕心肌細胞死亡、肥大和心肌細胞收縮能力受損［25］。這些發(fā)現(xiàn)為沙庫巴曲纈沙坦對AMI患者的心臟保護作用奠定了一定的理論基礎(chǔ)，而這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義也正在PARADISE-AMI試驗中進行評估［26］。

4 沙庫巴曲纈沙坦的其他重要作用

4.1 沙庫巴曲纈沙坦增強胰島素敏感性 研究證明，對于肥胖的高血壓患者，同時提供具有阻斷ARB和抑制NEP作用的ARNI治療可明顯增強外周胰島素敏感性［27］。已知NEP可分解NPs、GLP-1、緩激肽等多種肽激素，而NPs可以通過多種途徑參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)。其中，NPs/環(huán)鳥苷單磷酸（cGMP）信號可直接增加胰腺β細胞數(shù)量，并促進胰島素分泌［28］，進而通過脂肪氧化的上調(diào)增強胰島素敏感性。此外，GLP-1是腸降血糖素家族中的一種神經(jīng)肽和有效的抗高血糖激素；緩激肽也被證明可以增加胰島素敏感性并減弱脂肪分解［29］。基于PARADIGM-HF試驗，對糖尿病和HFrEF患者的二次分析也發(fā)現(xiàn)，使用ARNI治療的患者比使用依那普利治療的患者糖化血紅蛋白（HbA1c）低，且使用ARNI治療的患者需要胰島素治療的糖尿病發(fā)生率也更低［30］。這些研究結(jié)果表明ARNI可能更有利于糖尿病和HFrEF患者的血糖控制，為2型糖尿病和HFrEF患者帶來了福音。

4.2 沙庫巴曲纈沙坦改善心臟代謝綜合征（CMS） 研究顯示，抑制NEP除了對血糖有影響外，還可能干擾HF和CMS之間的神經(jīng)激素正反饋［2］。有研究認為，瘦素-醛固酮-NEP軸在肥胖的HF患者病情進展中起重要作用［31］。現(xiàn)有證據(jù)表明，NEP在肥胖個體的脂肪細胞中表達，并且隨著肥胖和胰島素抵抗的進展不斷增加［32］。NEP的過度激活增加了內(nèi)源性NPs的分解，促進脂肪生成，進而促進瘦素的分泌［33］。瘦素進一步激活RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），并直接刺激醛固酮的分泌，促進HF病情進展。而ARNI不僅可減少RAAS的有害影響，還可同時提高內(nèi)源性NPs的水平和活性。因此，ARNI抑制NEP極有可能改善HF和肥胖、胰島素抵抗等CMS之間的代謝相互作用。

4.3 沙庫巴曲纈沙坦延緩腎小球濾過率下降 HF患者多存在腎功能損傷，并且在阻斷RAAS后其腎功能可能進一步惡化。在PARADIGM-HF試驗中，研究人員評估了ARNI與ACEI治療對eGFR、尿白蛋白肌酐比值（UACR）、腎臟和心血管結(jié)局的影響，結(jié)果顯示：與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦組心血管結(jié)局改善，且eGFR降低速度慢，即使在慢性腎臟病患者中也是如此［34］。

4.4 其他 研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可有效減少HF患者室性心律失常發(fā)作［35］。此外，關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦降低肺動脈壓以及對功能性左房室瓣反流、內(nèi)皮功能、外周動脈疾病等方面影響的研究尚在進一步的開展和進行中［36］。

5 小結(jié)與展望

雖然目前關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦研究的主要焦點仍在HF領(lǐng)域，但其對高血壓等重要心血管疾病及糖尿病、腎功能不全等疾病均存在獲益。沙庫巴曲纈沙坦不僅是HF治療中里程碑式的突破，更是一種具有多種潛在作用的心血管藥物。隨著研究的不斷深入和進展，沙庫巴曲纈沙坦勢必會在更廣泛的心血管疾病和非心血管疾病中發(fā)揮出更大的優(yōu)勢。

作者貢獻：楊淑蓮進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文章的可行性分析、文獻/資料收集整理，撰寫論文；吳曉羽進行論文的修訂、英文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文創(chuàng)新點與局限性：

創(chuàng)新點：（1）首次概述沙庫巴曲纈沙坦對糖尿病、腎功能不全等非心血管疾病方面的影響；（2）擴展了沙庫巴曲纈沙坦對高血壓、急性心肌梗死等心力衰竭以外的心血管疾病方面的作用；（3）詳細描述了沙庫巴曲纈沙坦對各種心力衰竭治療效果的研究。局限性：鑒于文章篇幅有限，部分內(nèi)容未詳細展開，且多項內(nèi)容缺乏臨床試驗進一步證實。