尋常疣的治療進展

潘延斌，譚美樂，楊猛，覃文飛，黃榆秀，蒙世豪，李建民

(廣西醫科大學第三附屬醫院，廣西 南寧)

0 引言

尋常疣是一種由于人皮膚或黏膜受到乳頭瘤病毒感染而導致皮膚出現良性贅生物的一種皮膚病，一般以HPV 2、4、7型感染所致，好發于角質層較厚的的部位，如手指與掌跖部。跖疣是指發生在足跖部的尋常疣。尋常疣和跖疣在皮膚科臨床診療中十分常見，好發于青少年。從現階段皮膚科的臨床技術水平來看，治療方法多種多樣，主要包括藥物治療、物理療法以及手術切除，但療效及不良反應不一，目前尚未有一種根治性方法。現對目前國內外臨床上治療尋常疣的方法及進展綜述如下。

1 藥物治療

1.1 咪喹莫特

咪喹莫特是一種人工合成免疫調節劑，有強的抗病毒活性，增加機體天然與獲得性免疫應答，誘導外周血單核細胞(PBMC)和角質形成細胞生成干擾素(IFN)α1，β2，γ及腫瘤壞死因子 (TNF-α)和白細胞介素 -1、6、8、12，增強機體對人類乳頭瘤病毒(HPV)的免疫應答、減少或清除HPV[1]。曾佳等[2]外用5%咪喹莫特乳膏治療67例尋常疣患者，將藥膏均勻涂抹一薄層于患處，輕輕按摩直到藥物完全吸收，并保留6 ～10h，用藥部位不要封包；在涂藥膏后6～10h期間請勿洗澡；6～10h 后用清水和中性皂將藥物從患處洗掉。每周3次，臨睡前用藥，連續使用16周。結果顯示，治療組有效率76.47%，對照組(外用0.1%維A酸乳膏)為51. 51%。研究證實5%咪喹莫特治療尋常疣療效好，不良反應較輕，并可耐受，雖治療時間稍長，但體現安全、有效、復發少、痛苦小的特點，對提高尋常疣患者工作、生活質量有積極意義。

1.2 5-氟尿嘧啶酒精溶液

氟尿嘧啶可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉換成胸腺嘧啶核苷酸，從而抑制DNA的生物合成，此外通過阻止尿嘧啶和乳清酸滲入RNA，達到抑制RNA合成作用，從而阻斷病毒核酸的合成。5-氟尿嘧啶加用酒精配成溶液后滲透力增強，局部涂擦或封包能使疣體吸收更多藥量，促進疣體細胞調亡。周輝譜[3]等外用5-氟尿嘧啶酒精溶液治療100例尋常疣結果顯示：90d內治愈率94%，明顯高于對照組外用5-氟尿嘧啶注射液(48%)。5-氟尿嘧啶酒精溶液治療尋常疣可使疣體漸漸縮小，直至消失，無痛苦，無傷口，愈合后無痕跡，是治療尋常疣的又一良方，特別適合基層推廣。

1.3 聚肌胞

聚肌胞注射液作為一種人體干擾素誘導劑，能夠有效抑制病毒的復制，促進感染細胞釋放病毒和抗體形成，刺激巨噬細胞發揮作用，達到消除病毒，治療體表疣的作用。按1:1體積比例抽取聚肌胞注射液2%的利多卡因注射液混合，從疣體中央或邊緣局部注射于每個疣體的底部，以藥液充滿整個疣，使疣體飽滿膨脹，表面發白為度，約0.3～0.5mL每周注射1次，每次注射聚肌胞總量不超過4mg。楊芳芳[4]回顧性分析100例使用聚肌胞注射液局部注射治療的尋常疣或跖疣患者的臨床資料顯示，在經過3次、4次及5次的治療后， 痊愈率分別達73%、92%、100%，隨訪6個月，無1例復發。患者痊愈后，皮膚無瘢痕，皮膚表面光滑，患者的滿意度高，無明顯不良反應。

1.4 新型2%聚維酮碘溶液

10%聚維酮碘(PVP-I)通常用于皮膚消毒，主要通過增強碘的水溶性將碘活性分子輸送到靶組織來起作用。低劑量(即少于常用的10%)PVP-1溶液在皮膚病學中尚未得到全面的研究。PVP-I能夠殺死微生物，包括細菌，病毒，酵母菌，霉菌，真菌和原生動物。PVP-I對抗HPV感染的作用來自其非特異性作用機制：它能阻礙電子傳遞，抑制細胞呼吸，使細胞膜不穩定，抑制蛋白質合成，并使HPV病毒和病毒感染的宿主細胞中的核酸變性。Kara Capriotti[5]等利用2%聚維酮碘溶液治療尋常疣進行了一項隨機、雙盲、對照的II期臨床試驗，實驗組以二甲基亞砜為溶劑配制的2%聚維酮碘溶液外涂疣體，每日兩次，并持續訪視12周。研究共納入21名患者，結果顯示，在第12周的訪視中，實驗組77%的受試者和對照組33%的患者表現出全球美學改善量表(Global Aesthetic Improvement Scale，GAIS)評分得到持續改善，無刺痛、灼燒和瘙癢等不良反應的發生。新型2% PVP-I溶液是治療兒童和成人常見疣的一種有效、良好耐受、安全且易于使用的治療方法。

1.5 博萊霉素微針貼劑

博來霉素具有抗腫瘤、抗菌和抗病毒活性，它可阻斷在細胞周期G2的細胞分裂工序，切割脫氧核糖核酸，并刪除在DNA中的嘧啶和嘌呤堿基[6-7]，同時能夠通過抑制DNA和蛋白質的合成從而誘導疣體組織死亡[6]。眾多研究已經驗證博來霉素治療疣的功效，使用給藥也有許多方法，包括病灶內注射、多穿刺技術、射流注射和用monolet針刺，以及各種濃度和劑量。然而，注射障礙可導致劇烈的疼痛和出血。Han Sol Lee等[8]設計了涂有博來霉素的微針貼劑，并研究博來霉素包被的微針的藥代動力學特性，研究表明超過80%的博來霉素在15分鐘內可從體外溶解于皮膚中，無論身體部位如何，微針都將博來霉素遞送到目標真皮層中。與病灶內注射相比，這些微針可以將更濃縮的藥物劑量遞送到亞表皮層中。此外，藥代動力學研究表明，與通過皮下注射遞送的博來霉素相比，使用包被的微針遞送的博來霉素在處理區域中停留的時間更長。Ha Ryeong等[9]在比較博來霉素微針貼片和冷凍療法治療疣的療效的研究中發現：博來霉素微針貼片治療與常規冷凍療法療效相當，兩種方式治療的所有疣的平均大小均縮小，但博萊霉素微針貼片治療比冷凍療法明顯減輕疼痛，并且很少出現過度色素沉著和色素減退等副作用。博來霉素涂層微針是治療尋常疣的常規病灶內注射的可靠替代品，它提供了方便且可耐受的治療選擇，是一種無創，安全，有效的治療尋常疣的新型治療方法。

1.6 40%三氯乙酸(TCA)

水楊酸作為角質層分離劑，可緩慢破壞HPV感染的表皮，使其角質層脫落或變薄，從而為新細胞的生長留出空間。水楊酸治療優勢在于經濟、不良反應小，但其治療起效緩慢。Cengiz FP等[10]在比較40%TCA和冷凍療法治療足底疣的有效性和安全性的臨床試驗中發現，40%TCA在治療跖疣方面比冷凍療法更有效，兩組患者在四次干預后完全清除病灶之間有顯著的統計學差異。冷凍治療組的疼痛和潰瘍明顯高于40%TCA組。應用期間發癢是40%TCA組患者比冷凍治療組更常見的唯一癥狀。與疼痛和潰瘍相比，患者可能更容易接受瘙癢。40%TCA似乎比冷凍療法更能讓患者耐受。

1.7 檀香油

幾個世紀以來，檀香油一直被用作治療各種炎癥性皮膚病。檀香油可以減少胸腺嘧啶脫氧核苷摻入表皮細胞DNA，阻斷細胞復制周期以及抑制紫外線誘導的轉錄因子AP-1活性的濃度依賴性[11]，從而誘導細胞死亡。研究還發現檀香油具有抗單純皰疹病毒-1，2的體外抗病毒活性[12]。為檢驗檀香油作為常規治療尋常疣的有效性，Malika Haque等[13]招募10名受試者進行試驗性開放試驗，在疣區域涂上一滴檀香油，然后輕揉，兩次/日，隨訪12周。在研究結束時，10個中的8個(80%)完全消退了所有治療過的疣。其余2名受試者的評分改善為中度(25%至＞90%)。在研究后一年內對完全消退的受試者進行跟蹤，其疣沒有復發。沒有皮膚刺激、紅斑、瘙癢、疼痛或不適或其他不良反應。

2 物理治療

2.1 冷凍療法

冷凍療法是治療尋常疣最常見和有效的方法之一，主要是通過液氮冷凍使疣體組織水分外滲，細胞脫水，局部血流阻塞血管內形成血栓，促使細小血管閉塞，導致組織壞死脫落后生成新的上皮組織。優點是容易進入，低成本和良好的美容效果，但也存在較多并發癥，包括疼痛、水皰形成、出血、感染、肉芽組織過度形成、色素沉著或減退[14]。李曉燕[15]用液氮冷凍治療尋常疣的臨床療效觀察中，參與研究的82 例患者，經治療治愈69 例，占84.15%。林果[16]研究不同冷凍方法治療尋常疣的療效中發現，液氮冷凍筆組痊愈率高于棉簽淺擦法組、局壓法組，差異有統計學意義(P＜0.05)。Abdel Meguid AM等[17]在比較冷凍療法與90%三氯乙酸治療常見疣的有效性和安全性中發現，冷凍療法組完全治愈率(83.1%)明顯高于90%三氯乙酸組(21.3%)。冷凍療法是目前一種非常有效的治療方法，但冷凍深度不方便掌握，過淺易復發，過深不易愈合，特別是對關節處影響巨大。

2.2 脈沖染料激光

脈沖染料激光針對尋常疣乳頭層增生擴張的毛細血管對光束的選擇性吸收作用，達到使毛細血管凝固、阻斷毛細血管，從而導致尋常疣缺乏營養供給，使含有HPV 病毒且增生快的表皮細胞死亡而達到治療目的[18-19]。在一項對46例多發性足底疣患者的研究中，El-Mohamady等[20]將每位患者的病變分為兩組，一組用Nd：YAG治療(注量100 J / cm2，脈沖持續時間20 ms)，另一組用PDL治療(注量8 J / cm2，脈沖持續時間0.5 ms)。每2周進行一次，最多6次。兩種激光之間清除疣體所需治療時間的差異、清除率和復發次數在統計學上都不顯著。由于Nd：YAG激光的波長較長，注量較大，不良副作用的發生率明顯高于PDL組，分別為43.5%和8.7%。該研究報道PDL優于Nd：YAG的優勢是沒有任何傷口，從而消除了術后疼痛、瘢痕。Yoseph Fichman等[21]在一項前瞻性研究中發現脈沖染料激光治療常見疣的療效不受致病性HPV類型的影響，即脈沖染料激光對所有HPV類型尋常疣同樣有效，并且仍然是所有尋常疣的有利治療選擇。

3 病灶內免疫療法

傳統的治療方式僅限于局部應用，無法系統進行治療。免疫療法為傳統療法提供了相對安全有效的替代方案，由于其全身效應，該方法優于傳統的局部療法，尤其對于具有多個疣的患者。通過病灶內注射增加局部免疫反應是治療大多數類型疣的一種有前景的方法。雖然機制尚不完全清楚，目前認為病灶內注射主要是通過誘導全身性T細胞介導的反應起作用，研究發現Th1細胞釋放的細胞因子如白細胞介素-2和干擾素-γ在注射時增加。病灶內注射也可能在局部免疫反應中發揮作用。

3.1 念珠菌

在一項納入34名頑固性尋常疣患者的研究中，Majid和Imran[22]每3周在病灶內使用0.1mL 念珠菌抗原，共3次。結果56%達到了疣的完全消退，6%達到了部分反應，在6個月內沒有患者復發。Fahime Khozeimeh MD等[23]將60例尋常疣和跖疣患者隨機分為兩組。一組每次重復病灶內注射念珠菌抗原3周，直到所有疣完全改善或最多三個療程。第二組用液氮冷凍療法治療最多十次或直至所有病變清除。研究結果顯示，與冷凍療法相比，患者對免疫療法顯示出顯著的治療反應(P= 0.023)。免疫療法組76.7%的患者達到完全治愈，而只有56.7%的患者對冷凍療法有反應。在免疫療法中觀察到疣體達到完全消除需要較少的療程，但組間沒有顯示出統計學上的顯著差異。Ahmad Nofal等[24]將0.3mL念珠菌抗原直接注射到最大的疣中直至完全清除或最多五次治療，每2周一次，結果61.1%的患者病灶得到完全清除，隨訪6個月，未觀察到疣復發，不良反應很少。他還發現IFN-c可作為其治療反應的良好預測因子。念珠菌抗原病灶注射是一種有前景的尋常疣免疫治療方式，有效且安全，耐受性良好，需要更少的療程，其最常見的副作用為注射時的疼痛。

3.2 流行性腮腺炎、麻疹和風疹(MMR)

MMR疫苗也可以用于病灶內以刺激宿主免疫應答。在Zamanian等[25]人的雙盲、隨機對照試驗中，將46名患者被隨機分為MMR疫苗組或生理鹽水組，使用標準注射劑量0.5 mL病灶內注射，間隔2周。在接受MMR疫苗注射的24名患者中，18名(75%)達到完全緩解，4名(17%)達到部分緩解。29%的患者報告有流感樣癥。Nofal等[26]對65名頑固性先天性疣患者進行了一項開放性研究，采用標準的0.3 mL注射，間隔兩周。結果顯示，63%的患者有完全的反應率，23%的患者有部分反應率，僅有12%的患者報告了流感樣癥狀。

3.3 純化蛋白質衍生物(PPD)

PPD是世界范圍內最常用于診斷結核感染的方式。Saoji等[27]人以每個疣體注射0.05mL的PPD治療55名患有先前未治療或頑固性疣的患者，以兩周為間隔，治療四次后，76%的患者達到完全消除。只有一名患者在6個月后出現復發。Amirnia等[28]為探討(PPD)治療頑固性疣的病灶內免疫治療的有效性和安全性進行了一項隨機、安慰劑對照、雙盲臨床試驗，納入102名頑固性疣患者， 以2周為間隔，共治療6次。與冷凍療法(18%)相比，PPD組的完全消退率(77%)明顯更高，疼痛，水皰和肥厚性瘢痕形成的副作用更少。

4 中醫中藥

尋常疣俗稱“刺瘊”或“瘊子”，中醫認為尋常疣為正氣不足，因虛致疣為本，腠理不密，風熱毒邪乘虛而入，氣血凝滯，搏于肌膚而成，其病位在肝膽少陽，或因憂郁傷肝，或怒動肝火，或肝客淫氣，以致肝虛血燥，筋氣不榮，遂生贅疣[29]。近年來，中醫藥治療尋常疣的研究日益增多，也取得了一定的療效。

4.1 內治法

楊洪軍等[30]將314 例尋常疣患者隨機分為兩組，治療組164 例給予口服敗毒湯(板藍根、大青葉、馬齒莧、敗醬草、紫草、夏枯草、木賊、薏苡仁、白瓜子、陳皮、香附、白芍、當歸、牡蠣、代赭石、珍珠母 )，每次 150mL，每天 2 次，治療 8 周，對照組采用西醫常規治療。總有效率為87. 23%，明顯高于對照組的67. 74%。

4.2 外治法

孔宇虹等[31]用祛疣方(蜂房6g、板藍根30g、透骨草20g、夏枯草 20g、磁石 30g、大青葉 20g、枯礬 20g、木賊 20g、蛇床子20g、香附20g)浸泡治療40 例尋常疣患者，每天1 次，2周為1 個療程，2個療程后觀察并判定療效。結果有效率為80%。龍雪[32]用消疣方(木賊30g，香附20g，蒼術15g，蒼耳子 15g，烏梅 20g，艾葉 15g，白芷 15g，大青葉 30g，板藍根30g，防風15g，紅花15g，薏苡仁30g，馬齒莧20g)水煎后浸泡治療跖疣76例，浸泡溫度以足部能耐受為原則，1次30min，每日2次，2日1劑，治療1個月。結果治愈41例，好轉30例，無效5例，總有效率93.4%。

4.3 針灸療法

人體的經絡具有運行氣血、抗御病邪的作用，針灸治療一方面能通過對經絡的疏通與溫養，祛解疣目內的邪毒，達到行氣和血、軟堅散結的目的，同時針刺能破壞尋常疣底部的營養血管，使之出血、阻塞，并以經氣激發機體的自愈功能，使得贅疣消而新肌生。于云和[33]采用針灸法對336例尋常疣患者進行治療。采用捻針旋轉的方法，垂直、斜插或者與皮膚平行緩慢刺入疣體，每個疣體扎1～3 枚，深度以患者感覺疼痛時為止。經過1～3 周的針灸治療后，253例患者疣體開始干燥、固縮或跖疣患者感覺走路時疼痛消失，12例患者疣體全部脫落，有效率為78.9%。10 次以上針灸治療后，所有患者均痊愈。全部病例均未發生暈針、感染等不良反應。研究發現，針灸不僅對母疣效果好，還能通過神經體液的傳遞應用于子疣，引起子疣局部部位缺血，使疣體變性直至壞死。

4.4 艾灸治療

艾灸通過局部的溫熱刺激，燃燒時產生的理化因子與經絡、腧穴的特殊途徑結合，不僅可以破壞局部疣體，殺傷和抑制HPV病毒，同時又可調節機體的免疫狀態，改善細胞免疫功能，協助增強機體免疫系統。韓旭等[29]將68例尋常疣及跖疣患者隨機分為艾灸組和針刺組，每組34例。艾灸組選取最大或最早出現的疣體(母疣)，采用局部回旋灸手法，遠端配穴取：關元、足三里。每次灸30 min，每日1次。每周5次，3周為1個療程，共計治療2 個療程。結果顯示，艾灸組治愈率為91.11%，有效率為97.70%，復發率2.94%；針刺組治愈率82.23%，有效率為94.11%，復發率為14.70%。治療后兩組臨床療效比較，艾灸組優于針刺組，尤其在復發率上艾灸組明顯優于針刺組，差異具有統計學意義。

5 聯合治療

多年來已經采用多種方式治療疣，盡管存在不同的方法，但尚未證明單一療法在完全緩解方面是有效的。多種方式聯合治療不僅具有較為顯著的治療效果 ，而且降低了并發癥的發生率，臨床應用價值顯著，值得推廣應用。Nofal等[34]使用阿維A與病灶內念珠菌抗原聯合治療108成人頑固疣中，結果顯示阿維A+病灶內念珠菌抗原組66.7%患者達到完全清除疣，明顯高于阿維A組(38.9%)和病灶內念珠菌抗原組(33.3%)。聯合治療組與其他兩組之間的治療反應存在統計學顯著差異。不良反應輕微或短暫，隨訪6個月后，阿維A組有4名患者出現疣復發，聯合組無復發。Gonzalez-Lopez MA等[35]以局部熱療和外用咪喹莫特相結合治療一例頭皮上廣泛和頑固的尋常疣患者，疣狀病變在一周內完全消失，隨訪6個月未見復發。王芳等[36]采用聚肌胞和利多卡因疣體內注射聯合5氟尿嘧啶外用的方法治療官兵尋常疣及跖疣，治療2個月后，觀察組痊愈76例，顯效20例，有效10例，無效6例，總有效率85.7%，非常顯著高于對照組(60.2%)，觀察組復發率(6.3%)非常顯著低于對照組(30.5%)。陳麗華等人[37]將尋常疣患者110 例隨機分為治療組60 例和對照組50 例，治療組給予疣洗方熏洗聯合維A 酸乳膏外涂治療，對照組單用維A 酸乳膏外涂治療，兩組均治療6周，隨訪3個月后，治療組總有效率為90.0%，對照組總有效率為74.0%，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計。

綜上所述，目前臨床上尋常疣治療方法各種各樣，高效、簡便、安全而經濟、低復發率是本病永久不變的治療目標，雖然幾乎任何一種療法對大多數患者都有一定效果，但對所有患者尚無100%有效的療法，或者說，此病尚無明確的標準療法。因此選擇治療方案時，應從具體病情以及療效(治愈率)、安全性(不良反應發生率)、復發率、操作可行性和難度、療程長短及費用等多方面綜合考慮。國內臨床應用較廣泛的療法主要是物理治療和藥物治療，包括液氮冷凍、水楊酸、維A 酸、氟尿嘧啶、咪喹莫特等。病灶內免疫療法主要在國外應用。實際臨床單一療法應用較少，多采用2 種以上療法聯合應用，效果均優于單一療法。有些療法或因存在較大缺點，或因技術不成熟和未經充分依據論證而未能廣泛展開。隨著醫學科技的進步，各種先進醫療技術日趨成熟和治療成本降低，更為先進治療技術的發明和推廣，尋常疣的治療有更廣闊的前景。