熒光素鈉注射液用于眼底血管造影導致藥品不良反應4例分析＊

王 霞

熒光素鈉注射液是常用的診斷用藥，臨床用途廣泛。該品流經小血管時，能在紫外線或藍色光激發(fā)下透過較薄的血管壁和黏膜呈現(xiàn)綠色熒光，從而顯示小血管行經和形態(tài)，可用于眼底血管造影［1］和循環(huán)時間測定。

1 臨床資料

2017年—2019年筆者所在醫(yī)院報告的熒光素鈉注射液不良反應（ADR）4例臨床資料如下。

例1 住院患者，男，67歲?；颊呷朐涸\斷為2型糖尿病，無外傷、輸血史，無食物藥物過敏史。體格檢查結果：體溫36．4℃，心率 97次/min，呼吸18次/min，血壓130/86mmHg。實驗室檢查結果：谷丙轉氨酶 26．6 U/L，谷草轉氨酶 18．5 U/L，肌酐 68．1 μmol/L，葡萄糖 5．64 mmol/L，白細胞 5．59×109/L，紅細胞4．21×1012/L。B超結果顯示，雙腎多發(fā)結石。因懷疑患者有糖尿病眼底病變于2017-03-20-4：00pm使用中恒（批號：20160801）進行眼底造影檢查，檢查前皮試，皮試結果陰性，患者靜脈推注熒光素鈉注射液2 ml后，出現(xiàn)嘔吐，約3 min左右出現(xiàn)暈倒，立即予以平臥，吸氧，注射腎上腺素0．5 mg，患者隨后清醒，清醒后訴頭暈，胃痛，4：30pm患者ADR癥狀有所緩解，5：00pm患者病情好轉。

例2 門診患者，男，35歲。使用中恒（批號：170202）進行眼底造影檢查，檢查前皮試，皮試結果陰性，患者推注熒光素鈉注射液2 ml，約2 min后患者出現(xiàn)嘔吐，經平臥，休息，吸氧等對癥處理后患者ADR減輕，繼續(xù)檢查，1 min后，患者再次出現(xiàn)頭暈，立即給予平臥，吸氧處理，監(jiān)測此時患者脈搏110次/min，血壓120/70 mmHg，隨后患者出現(xiàn)胸悶，大汗淋漓，立即肌肉注射腎上腺素0．5 mg，5%葡萄糖氯化鈉注射液靜脈滴注，建立新的靜脈通路，病情無好轉。監(jiān)測此時血壓60/30 mmHg，再次注射1 mg腎上腺素，多巴胺20 mg，靜脈滴注，推注地塞米松5 mg，后請急診科主任醫(yī)師搶救，加地塞米松15 mg（快速靜脈滴注），患者病情逐步平穩(wěn)，病情平穩(wěn)后，轉入急診科繼續(xù)留觀治療。

例3 住院患者，女，56歲?；颊呷朐涸\斷為2型糖尿病，無外傷、手術，輸血史，無藥物過敏史。體格檢查結果：體溫36．5℃，心率76次/min，呼吸20次/min，血壓133/76 mmHg。實驗室檢查結果：糖化血紅蛋白8%，谷丙轉氨酶12．5 U/L，乳酸脫氫酶214．4 U/L，谷草轉氨酶 14．9 U/L，葡萄糖 7．21 mmol/L，白細胞 4．62×109/L，紅細胞 3．67×1012/L。 B 超結果顯示：脂肪肝，肝多發(fā)囊腫，多囊腎；心臟彩超示三尖瓣輕度關閉不全?；颊咭螂p眼懷疑糖尿病性視網膜病變于2019-05-27-09：45Am使用中恒 （批號：181102）進行眼底造影檢查。檢查前皮試，皮試結果陰性，給予熒光素鈉注射液2 ml靜脈推注，5 min后（9：50），患者面色蒼白，頭暈不適，腳麻。 查體：脈搏微弱，心音不清，呼吸頻率20次，立即肌肉注射腎上腺素注射液0．5 mg，輸氧后，生命體征平穩(wěn)，脈搏復常，面色紅潤，留觀30 min后，患者無明顯不適，返回病房繼續(xù)觀察治療。

例4 門診患者，男，44歲，患者因右眼視網膜中央靜脈栓塞于2019-05-29-09：50Am使用中恒（規(guī)格 3 ml∶0．6 g，批號：181102）進行眼底造影檢查。檢查前皮試，皮試結果陰性，隨后給予 3 ml∶0．6 g熒光素鈉注射液 2 ml靜脈推注，1 min 后（9：51：25Am）患者開始出現(xiàn)嘔吐，清理嘔吐物，囑患者喝水，患者出現(xiàn)頭、手、腳麻木，面色蒼白，頭暈不適。查體：脈搏摸不到，心音不清，呼吸頻率20次/min，立即肌肉注射腎上腺素注射液0．5 mg，輸氧，此時監(jiān)測患者血壓60 mmHg/20 mmHg，立即靜脈滴注5%葡萄糖注射液，患者癥狀無明顯改善，再次肌肉注射腎上腺素注射液0．5 mg，并靜脈推注地塞米松5 mg，靜脈推注多巴胺10 mg，轉入急診科進行搶救治療，上述不適癥狀稍緩解，轉入急診科繼續(xù)留觀。

2 ADR發(fā)生原因分析

接到上述藥品不良反應病例報告后，通過調查研究，查閱文獻，分析ADR發(fā)生的原因。（1）查詢藥品質量問題等相關信息。到醫(yī)院庫房和中心藥房調查藥品信息，包括藥品批號，生產廠家，有效期，外觀，儲藏條件等。（2）深入臨床調查。發(fā)生的ADR是否有原始記錄，藥品具體使用方法，該ADR報告是否有謊報，漏報，誤報等情況。（3）查閱文獻。查閱中恒藥品說明書，判斷是否為該藥新的ADR，判斷臨床使用方法是否嚴格遵循說明書操作。檢索中國期刊全文數(shù)據庫中的全文數(shù)據，查閱熒光素鈉注射液ADR報告的文獻資料。經過調查發(fā)現(xiàn)，藥房庫存確有該廠家該批號的藥品，未過有效期，外觀檢查無異常，儲藏條件符合說明書要求。上述ADR為已知ADR，均有原始記錄。檢索中國期刊全文數(shù)據庫，關鍵詞為“熒光素鈉”并含“ADR”。發(fā)表時間2005-01-28—2019-07-01，文獻來源為所有期刊，共查到42篇相關文獻報告。陸瑩等［2］報道熒光素鈉注射液ADR 發(fā)生率為 8．98%。章欣怡等［3］報道為 15．8%。章淑華等［4］報道為 15．17%。 李艷艷等［5］報道為 6．6%。均高于說明書記載的ADR發(fā)生率（說明書記載熒光素鈉注射液ADR總發(fā)生率為0．6%；嚴重ADR發(fā)生率為0．4%），二者相差數(shù)十倍。

2.1熒光素鈉注射液與年齡性別的關系有報道指出［6］，熒光素鈉導致的休克人群中，女性（71．0%）多于男性（29．0%），周妍麗［7］報道，發(fā)生 ADR 的患者以男性居多，并且以中青年人為主。李海燕等［8］發(fā)現(xiàn)，≤18歲患者，熒光素鈉注射液的ADR發(fā)生率為25．93%，與其他年齡段患者比較，差異有統(tǒng)計學意義。李艷艷等［5］報道，620例接受熒光素鈉眼底血管造影檢查的患者，出現(xiàn)ADR者41例，ADR發(fā)生率為 6．6%，男性 ADR 發(fā)生率高于女性（χ2=5．0382，P＜0．05），中青年的 ADR 發(fā)生率高于老年（χ2=4．9813，P＜0．05）。 另有文獻報道［9］，熒光素鈉注射液發(fā)生ADR的患者以中青年人為主，年齡最大不超過50歲。由此可見，熒光素鈉注射液ADR發(fā)生率與性別的關系暫無定論，但在中青年人群中發(fā)生的比例要高一點，推測可能與中青年人迷走神經興奮性高，遇到不良刺激后精神會緊張有關［6，8］。

2.2熒光素鈉注射液與藥物濃度的關系古洵清等［10］用國產熒光素鈉配制成不同濃度比較ADR的發(fā)生率，結果差異無統(tǒng)計學意義。國外也有學者認為熒光素鈉的濃度與可能發(fā)生ADR的頻度無關［11］。

2.3熒光素鈉注射液與生產廠家的關系陸瑩［2］認為，進口熒光素鈉注射液發(fā)生ADR明顯低于國產熒光素鈉注射液；而2種熒光素鈉注射液發(fā)生中、重度ADR的差異無統(tǒng)計學意義，其可能原因為生產提純工藝不同，進口藥品純度較高，國產藥品易混雜質有關［12，13］。 章淑華等［4］調查發(fā)現(xiàn)，1759 例FFA患者，ADR發(fā)生率為15．17%，與其他統(tǒng)計數(shù)據相似，與國產熒光素鈉的ADR發(fā)生相當。故熒光素鈉注射液ADR的發(fā)生與藥品是國產還是進口的關系尚無定論。

2.4熒光素鈉注射液與過敏史的關系張琳［14］研究發(fā)現(xiàn)，108例ADR患者中，無過敏史的患者有51例占 47．2%，遠高于有過敏史的患者（10．2%），11 例曾對β內酰胺類有既往過敏史的患者均對熒光素鈉注射液產生ADR，因此無論有無過敏史，均要高度警惕ADR的發(fā)生。

2.5熒光素鈉注射液發(fā)生ADR的時間張琳總結［14］，ADR 的發(fā)生時間均在用藥后20 min 內，熒光素鈉注射液更易發(fā)生速發(fā)型過敏反應，尤其要嚴密觀察患者5 min內的不適癥狀，警惕皮膚及附件的ADR，以便及時給予處理。

奚念朱和史瑰慈［15，16］認為，藥物中的微粒和雜質可能是ADR的原因，確切機制不明，可能與血管-迷走神經反應、藥物介導的超敏反應、組胺類物質釋放引起的類過敏反應、焦慮或瞳孔散大后引起的交感神經反應、藥物中的雜質或某些成分與年齡等因素有關［17］。

3 討論

3.1詳細閱讀藥品說明書筆者所在醫(yī)院現(xiàn)存中恒的藥品說明書為2015年11月23日修改的版本，用法用量不詳［如成人常用量 5 ml（10%）］。經電話咨詢廠家，索要最新版本藥品說明書（2019年1月9日版）。說明書載明其用法用量為3 ml原液用注射用水稀釋到6 ml，然后取5 ml使用。原液用注射用水稀釋成1%作為皮試液。該院眼科憑經驗用藥，使用方法為 1．5～2．5 ml原液（中恒，濃度 20%），存在皮試液的配制溶媒選擇不當、藥品用法用量不正確（未將20%原液用注射用水稀釋成10%使用）等問題。提示藥品說明書應盡可能詳細、準確、規(guī)范、嚴謹；藥廠應注意收集藥品上市后的不良反應，及時更新藥品說明書；臨床應該嚴格按照說明書用藥，從藥品生產，使用等各環(huán)節(jié)保證臨床用藥安全。

3.2充分解釋并配備急救藥品建議造影前向患者充分的解釋，說明熒光素鈉注射液的安全性，解除患者的思想顧慮；精神緊張的患者，注射藥物的速度適當放慢；過敏體質的患者，造影前可給予一次劑量的抗過敏藥；藥品出廠前嚴格檢查藥物的質量和雜質，避免因藥物不純而產生不必要的反應；靜脈穿刺準確防止藥物外滲；造影室內還應配備各種急救藥物和急救措施。

3.3預防熒光素鈉注射液ADR發(fā)生的措施馬敏康等［18］分析浙江省上報的413例熒光素鈉注射液ADR，認為在檢查期間要指導患者放松心情，過于緊張的患者可以進行深呼吸等緩解緊張心情。必要時可給予甲氧氯普胺、馬來酸氯苯那敏片或者維生素B6等藥物，預防ADR的發(fā)生。王攀等［19］通過充分溝通，詳細告知，緩解患者緊張情緒，嚴禁空腹用藥，擴瞳處理，嚴格避免造影劑血管外漏。