從新冠肺炎診療方案的更新看人類對新發傳染病規律的認識

張 燕，朱曉紅，董曉峰，劉妲妲，王全楚，梁 棟

隨著人類社會的進步，全球工業化的發展及一體化的不斷推進，傳染病疾病譜隨之發生了巨大變化，在過去的30年中，全世界先后出現了40多種新發傳染病，對人類社會構成極大的威脅［1，2］。 隨著對新型冠狀病毒感染的肺炎（簡稱新冠肺炎）認識的逐漸深入，自2020-01-16至今國家衛生健康委發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》已從第一版更新至第七版，該文旨在通過分析各版診療方案的更新來了解人類對新發傳染病規律的認識。

1 各版本診療方案的對比和分析

1.1病原學特點2019年新型冠狀病毒 （簡稱新冠病毒）被科學家發現僅僅用了8 d，2020-01-07首次發現，2020-01-09確定為新冠病毒。第一版診療方案對病毒病原學進行了描述［3］。基于對冠狀病毒理化特性的認識，第二版增加了“氯已定不能有效滅活病毒”［4］。第四版增加了對病毒更詳細的描述，并且發現該病毒 “基因特征與SARSr-COV和MERSr-COV有明顯區別”“與蝙蝠SARS病毒同源性達85%”，這一發現提示該病毒所引起的疾病特征可能與SARS、MERS有一定差異性，防控與診療要立足于該疾病相應對策，同時進一步明確該病毒自然宿主為蝙蝠，中間宿主尚不明確。

1.2流行病學特點第一版對流行病學特點描述僅限于“目前收治病例多有武漢市華南海鮮市場聚集史、部分病例為家庭聚集性發病”。隨著無華南海鮮市場暴露史病例及無武漢旅游史的確診病例增加，且境外多個國家和地區出現來自于武漢的無明確市場暴露史的確診病例，第四版新增“流行病學特點”，對該疾病的傳染源、傳播途徑和易感人群給予詳細描述，傳染源是“新型冠狀病毒感染的肺炎患者”，傳播途徑是“經呼吸道飛沫傳播為主要傳播途徑，亦可通過接觸傳播”，并指出“人群普遍易感，老年人及有基礎疾病者感染后病情較重，兒童及嬰幼兒也有發病”［5］。隨后部分醫院相繼報道無癥狀感染病例，咽拭子核酸檢測陽性，患者無任何臨床表現，此類患者成為危險更大的潛在傳染源，第五版傳染源增加“無癥狀感染者也可能成為傳染源”，疑似及確診患者流行病學調查中，進一步增加了“氣溶膠和消化道等也可能為傳播途徑，尚待明確”。因為越來越多年輕無基礎疾病的患者確診，部分病情危重，第五版至第七版對易感人群均定義為“人群普遍易感”，刪除第四版“老年人及有基礎疾病者感染后病情較重，兒童及嬰幼兒也有發病”［6］。第六版在在傳播途徑中對接觸傳播進一步細化，更定為“密切接觸傳播”，同時說明“在相對密閉的環境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在氣溶膠傳播的可能”［7］。越多實驗室在確診患者的糞便及尿液中分離到新冠病毒，第七版強調“應注意糞便及尿對環境污染造成氣溶膠或接觸傳播”［8］。

1.3病理改變2020-02-16華中科技大學同濟醫院法醫系劉良教授帶領團隊，完成了世界首例新冠肺炎逝者遺體解剖，至今，他們已經進行了10例遺體解剖，初步完成了9例遺體的病例報告，為新冠肺炎的深入研究開辟了更清晰的道路。第七版新增病理觀察發現，“肺臟呈不同程度實變，肺泡腔內見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成，肺內支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內可見黏液及黏液栓形成”，通過病理黏液栓的發現，進一步改進臨床吸痰方法及細節，部分緩解或糾正了臨床“大白肺”的病程。病理觀察還可見“脾臟縮小，淋巴細胞數量減少，心肌細胞可見變性、壞死，肝臟體積增大，以及腎、腦、食管、胃、食管黏膜上皮均有不同程度的損害表現”。通過病理解剖了解到，新冠病毒靶器官主要在肺，全身多器官可有不同程度的損傷，臨床治療中不能忽視肺外其他器官表現。

1.4臨床表現基于當時流行病學調查，第四版潛伏期考慮為“3～7 d，最長不超過14 d”。隨流行病學調查深入，第五版至第七版潛伏期認為“1～14 d，多為3～7 d”更為合適。第一版至第七版均以“發熱、乏力、干咳”為主要表現，第四版增加“少數患者有鼻塞、流涕、腹瀉等癥狀”。根據對疫情回顧性分析，多數患者起病較輕，預后良好，故第四版強調“重癥病例多在一周后出現呼吸困難”，糾正第三版“約半數患者多在一周后出現呼吸困難”［9］，及時避免引起大眾對疾病的恐慌。第四版指出“死亡病例多見于老年人和慢性基礎疾病者”。新冠肺炎為一種病毒感染疾病，且為由動物移居人體的新的病毒，人體對其無免疫力，病毒本身也不直接損傷機體，但當機體對其識別排斥出現免疫反應過程中，病毒反過來作用于機體，免疫反應越重，機體臟器損傷越重，從而誘發“細胞因子風暴”，這也就解釋了一些年輕重癥、死亡患者病情急轉直下的原因，事實證明，該疾病的病死率與年齡無直接相關性，與機體免疫反應強度密切相關，故第五版僅闡述“老年人和有慢性基礎疾病者預后較差”。對“多數患者預后良好，少數患者病情危重”的認識，第一版至第七版沒有改變。

1.5實驗室檢查早期外周血白細胞總數正常或減少，強調淋巴細胞減少與病情重癥化有關，因對病情迅速惡化病例中“細胞因子風暴”的認識，第六版和第七版指明“重型、危重型患者常有炎癥因子升高”，比如“IL-6、CPR”等炎癥因子監測對臨床免疫狀態評估有較好指導意義。從第一版至第四版指出“在鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液等標本中可檢測出新型冠狀病毒”，第五版加入“糞便標本”，盡管如此，檢出率仍不盡人意。第六版強調“為提高核酸檢測陽性率，建議盡可能留取痰液，實施氣管插管患者采集下呼吸道分泌物，標本采集后盡快送檢”，但仍不能滿足于臨床需要，頻繁報道多次假陰性后復測核酸陽性病例，為疫情防控及臨床診治帶來極大困擾。很快，第七版方案增加血清學抗體檢查，指出“新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發病3～5 d后開始出現陽性，IgG抗體滴度恢復期較急性期有4倍及以上增高”，同時有學者就58例新冠病毒核酸陽性患者對比分析血清學抗體檢測，單獨IgM抗體陽性者1例，單獨IgG抗體陽性者2例，兩個抗體同時陽性者55例，特異性達94．83%，陽性率達100%。血清抗體檢測既可彌補核酸檢測不足，提高新冠病毒感染的確診率，又可避免采集鼻咽拭子標本可能被感染的風險，值得臨床推廣。第七版方案指出了“新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發病3～5 d后開始出現陽性”，但有報道2003年SARS查IgM抗體陽性率在7 d后才明顯升高，新型冠狀病毒IgM抗體陽性峰值有待進一步臨床觀察，以期更好地與病毒核酸檢測互補，及早確診患者并給予相應治療。

1.6影像學變化第一版至第七版影像學描述無變動。對影像學變化的描述筆者有兩方面看法：（1）新冠肺炎病毒感染所引起的胸部影像學“小片狀斑片影、間質改變、磨玻璃影，甚至肺實變、胸腔積液”，只是病毒性肺炎基本病變，無較大特異性，只有結合患者流行病學史、臨床表現、實驗室檢測才有診斷意義，僅依據影像學改變診斷新冠肺炎是不科學的。（2）有一部分輕型患者不表現為肺部感染，影像學無異常發現；還有一部分患者咳嗽與影像學表現不同步，不能單從臨床表現來評估病灶吸收情況，需客觀的評價影像學變化。

1.7診斷標準第一版將病例定義分為 “觀察病例”和“確診病例”。由于越來越多的病例和華南海鮮市場無關，第二版的流行病學史強調“發病前兩周內有武漢旅游史”，將觀察病例改為“疑似病例”。第五版病例定義根據湖北省和湖北省以外其他省份區別對待，湖北省以外其他省份仍然分為“疑似病例”和“確診病例”，而湖北省則增加了“臨床診斷病例”，即有新冠肺炎影像學表現的疑似病例即為臨床診斷病例，而疑似病例標準進一步放寬，只要具備“發熱和呼吸道癥狀”和“發病早期白細胞總數正常或降低，或淋巴細胞計數減少”，便可納入疑似病例。出現如此寬泛的診斷標準，是根據在武漢的特殊時期，一方面病毒核酸檢測假陰性較多，又無其他更好分子學檢測來佐證病例診斷，另一方面當時床位異常緊張，不是確診病例很難住院，部分患者病情加重，為避免延誤或者治療時機，所以疫情總指揮部做出了這個決定，降低收治標準，以降低患者病死率。第六版診斷標準取消湖北省和湖北省以外其他省份的區別，取消了“臨床診斷病例”，統一分為“疑似病例”和“確診病例”。

1.8臨床分型第一版分型為“觀察病例”“確診病例”和“危重癥病例”。從第二版開始，病例分型中加入“重癥病例”的定義，危重癥定義保持不變。第三版將“危重癥病例”診斷標準中“膿毒癥休克”改為“出現休克”［9］，膿毒癥一般指革蘭陰性菌感染所致，新冠肺炎出現的休克原因是多方面因素所致，不單單是合并細菌感染的原因。第四版增加“普通型”，重型病例有微調，將“肺部影像學顯示多葉病變或小時內病灶進展＞50%、兩種評分標準、合并氣胸及需要住院治療的其他臨床情況”均予以刪除。第五版增加“輕型”定義，即臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現，也將后期陸續出現的無癥狀攜帶者圈入其中。第六版對重型病例診斷條件“動脈血氧分壓 （PaO2）/吸氧濃度 FiO2≤300 mmHg （1 mmHg=0．133 kPa）”內容增加了“高海拔（海拔超過 1000 m）地區應根據以下公式對PaO2/FiO2進行校正：PaO2/FiO2×［大氣壓（mmHg）/760］”，將“肺部影像學 24～48 h內病灶明顯進展＞50%者”按重型管理。第七版加入兒童重型病例診斷標準。新冠肺炎病毒不同于2003年SARS和2012年MERS，這兩種病毒來勢洶猛，病情急劇進展，死亡率高，治療效果好壞分明。此次病毒特點為傳染性強，波及人群廣泛，大多表現為輕癥，部分病情穩定情況下突然惡化，甚至死亡，根據上述情況，第七版提出了“重型、危重型臨床預警指標”，成人和兒童要區別監測，需臨床醫務工作者高度警惕。

1.9病例的發現與報告前五版變化不大，基于核酸檢測假陰性較多，至第六版刪除“疑似病例連續兩次呼吸道病原核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔1 d），方可排除”。隨著血清學特異性抗體檢測的臨床推廣，檢測手段的多樣化及互補性，極大程度減少了漏診率，第七版更正為“疑似病例連續兩次新型冠狀病毒核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔24 h）且發病7 d后新型冠狀病毒特異性抗體IgM和IgG仍為陰性可排除疑似病例診斷”。

1.10治療抗病毒治療方面，第一版至第六版對α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/力托那韋做了試用推廣；第五版增加了“利巴韋林靜脈注射（成人500 mg，2次/d）”，同時強調“要注意洛匹那韋/力托那韋相關不良反應及與其他藥物的相互作用”；第六版對藥物使用進一步細化，明確具體使用療程，并加用“硫酸氯喹和阿比多爾”，并指明“不建議同時應用3種及以上抗病毒藥物，出現不可耐受的不良反應時應停止使用相關藥物”；第七版首次對 “孕產婦的治療”做了指導。疫情暴發，網絡信息發達，患者出現不同程度心理問題，第四版增加“患者常存在焦慮恐懼情緒，應加強心理疏導”。對于重型、危重型病例第五版將治療進行了細化，強調氧療的重要性，并指出“當患者接受標準氧療后呼吸窘迫和（或）低氧血癥無法緩解時，可考慮使用高流量鼻導管吸氧或無創通氣”；第六版增加了“康復者血清治療”；第七版增加了“血液凈化治療”清除炎癥因子，阻斷“細胞因子風暴”，同時增加了“免疫治療”，并明確“患有重型或危重型新型冠狀病毒肺炎的孕婦應積極終止妊娠，剖腹產為首選”。此次疫情激素的治療極為明確，“短療程、小劑量、嚴格掌握適應證”，第一版至第七版變化不大。自第二版加用中醫藥治療，根據不同癥候辨證論治，不同癥狀不同階段不同個體靈活方案，精準化治療，一人一方，在搶救危急重癥方面發揮一定專業特長。

1.11解除隔離和出院后注意事項第一版至第五版解除隔離標準無變化，為 “體溫恢復正常3 d以上、呼吸道癥狀明顯好轉、連續兩次呼吸道標本病原核酸檢測陰性（采樣時間間隔至少1 d）”；第六版增加“肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善”；第七版細化為“連續兩次痰、鼻咽拭子等呼吸道標本病原核酸檢測陰性 （采樣時間間隔至少24 h）”。第六版和第七版增加了“出院注意事項”以及“建議出院后第2周、第4周到醫院隨訪、復診”。

2 討論

新發傳染病是指人群中新出現的傳染病，或過去存在但在發病率或者地理分布上在增加的傳染病［10］，新發傳染病的發現有以下 3 種因素：（1）以前已經存在的疾病，因病原體的發現而被重新認識，如T細胞白血病、幽門螺桿菌所引起的消化道潰瘍等；（2）以往的非傳染性疾病，因病因的新發現而歸入具有傳染性的一類疾病，如丙型病毒性肝炎等；（3）由于病原變異或轉移宿主等復雜原因，如SARS、MERS以及目前正在流行的新冠肺炎，均為病原體從一個物種轉移至另一個物種而引起的發病［11］。新發傳染病具有“傳播速度快、波及范圍廣、受感染人數多、缺乏有效的治療藥物及免疫疫苗的滯后性”等特點，容易引起社會的恐慌，增加控制難度。需要國家盡快出臺政策法規，全民共抗疫情［12］。人類對每一個新發傳染病的認識都不是一蹴而就的，都要經歷從一無所知到逐步認識，再到深入了解，最后完全消滅或控制的漫長過程。

筆者通過對疫情的全程參與、對第一版至第七版診療方案的認真學習以及對每一版診療方案公布時期疫情變化的充分了解，深刻地認識到，人類對一種新發疾病的認識過程是曲折而又復雜的，此過程中有矛盾、有反復、有摒棄、有更新，隨著對疾病的不斷深入了解、由實踐上升為理論、再由理論指導實踐、最后由新的實踐來驗證和優化理論，才能制定出更合理、更符合國情、更有指導意義的診療方案。