精準(zhǔn)醫(yī)療在難治性癲癇外科治療中的臨床應(yīng)用

王亞雨，馮帆，張健，衡雪源，＊（通訊作者）

（1.濱州醫(yī)學(xué)院 研究生處，山東 煙臺 264003；2.青島大學(xué) 研究生處，山東 青島 266071；3.臨沂市人民醫(yī)院神 經(jīng)外科，山東臨沂 276000）

0 引言

癲癇（Epilepsy）是腦部最常見的慢性疾病之一、也是全球第二大最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。癲癇的病因是復(fù)雜的和異質(zhì)性的，包括遺傳、新陳代謝、免疫、感染等方面，其基本特征包括不可預(yù)測和異常的放電引起的反復(fù)發(fā)作的抽動和意識喪失等[1]。約1/3的患者使用抗癲癇藥物卻沒有明顯療效，這部分癲癇稱之為難治性癲癇（Intractable epilepsy）。癲癇危害性極大，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、認(rèn)知功能等，頻繁發(fā)作會增加患者受傷和猝死等風(fēng)險，給社會和家庭帶來極大的負(fù)擔(dān)。有研究表面，對于兩種抗癲癇藥物治療無效的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者，癲癇手術(shù)治療優(yōu)于藥物治療[2]。

癲癇手術(shù)起源于致癇區(qū)（Epilepsy genic zone，EZ），通常將EZ 定義為啟動癲癇發(fā)作所必需且充分的皮層區(qū)域，其切除或斷開對于完全消除癲癇發(fā)作是必要的。目前癲癇手術(shù)治療多采用癲癇灶切除術(shù)，分離術(shù)（小體胼胝體切開術(shù)、多下段切除術(shù)）和神經(jīng)擴張術(shù)（迷走神經(jīng)刺激、反應(yīng)性刺激和經(jīng)顱刺激）等[3]。那么，術(shù)前患者評估，手術(shù)方式選擇，制定個體化治療模式是難治性癲癇外科治療的關(guān)鍵。

精準(zhǔn)醫(yī)療（Precision medicine），又叫個性化醫(yī)療，是指以個人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組，代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為病人量身設(shè)計出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。在難治性癲癇外科手術(shù)治療的過程中，運用精準(zhǔn)醫(yī)療思維，制定一套特定的治療方法，這個過程需要多模態(tài)共同參與，包括術(shù)前評估、術(shù)中精準(zhǔn)定位及術(shù)后個體化隨訪。運用這種治療模式可以準(zhǔn)確、完整的切除致癇區(qū)，降低了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生及癲癇發(fā)作，改善癲癇患者術(shù)后認(rèn)知、行為和生活質(zhì)量[4]，從而達(dá)到了難治性癲癇的精準(zhǔn)治療。

1 精準(zhǔn)醫(yī)療在難治性癲癇術(shù)前評估中的應(yīng)用

1.1 神經(jīng)影像學(xué)

1.1.1 磁共振成像（MRI）：MRI 是鑒別局灶性癲癇下的致癇區(qū)病變的基本方法，可以顯示其致癇區(qū)相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)變化，也可以鑒別其常見病理變化，包括血管異常、低級別膠質(zhì)瘤和皮質(zhì)發(fā)育畸形等。在MRI 上，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良變化細(xì)微，病變可能只有幾毫米。可能需要進(jìn)行定量結(jié)構(gòu)MRI分析的后處理方法，更精準(zhǔn)地定位細(xì)微的致癇區(qū)[5]。

1.1.2 單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）：SPECT 可顯示細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，又能顯示局部腦血流、代謝等病理生理改變，在癲癇發(fā)作的間期，SPECT 常表現(xiàn)為低局部腦血流灌注，而在發(fā)作期則顯示病灶血流量增高。這些變化的評價主要依靠核醫(yī)學(xué)醫(yī)師的經(jīng)驗，容易受到醫(yī)師主觀因素的影響，從而大大影響了診斷效果。有研究應(yīng)用NeuroGam 軟件分析，它可以顯示血液流動的細(xì)微異常分布，具有優(yōu)越的精準(zhǔn)定位診斷能力[6]。

1.1.3 正電子發(fā)射斷層掃描（PET）：PET 主要是整合功能性檢查與結(jié)構(gòu)性定位相結(jié)合，是目前診斷癲癇最有力的和最有效的技術(shù)檢查。常用18F-FDG 作為顯像劑，通過葡萄糖代謝率對致癇區(qū)進(jìn)行攝取，獲得致癇區(qū)的特異性變化。有研究認(rèn)為在癲癇發(fā)作期[7]，腦組織代謝和腦血流量均明顯地增加，18F-FDG 表現(xiàn)為致癇區(qū)放射性核素攝取增高，即局部腦區(qū)的高代謝區(qū)。特別是對于MRI 陰性的癲癇患者來說，PET/CT對致癇區(qū)精準(zhǔn)定位有較高的敏感性。

1.2 視頻腦電圖（VEEG）。腦電圖作為一種檢測腦電波的裝置，可以有效地檢測到大腦神經(jīng)元的異常放電，并隨時記錄整個腦電波。癲癇診斷最可靠的依據(jù)是腦電圖-臨床同步發(fā)作，而VEEG 既可以記錄腦電圖，也可以記錄癲癇患者發(fā)作時的臨床表現(xiàn)，從而對致癇區(qū)進(jìn)行定位，可以顯著提高癲癇檢測的精準(zhǔn)性。雖然通過神經(jīng)影像學(xué)可以定位異常病灶，但MRI 異常的“病灶”和“致癇灶”也常不一致，常常單純切除MRI 異常病灶不一定能控制癲癇發(fā)作，因此視頻腦電圖是癲癇診斷必不可少的術(shù)前檢查。

1.3 癲癇相關(guān)基因檢測。遺傳因素在癲癇發(fā)病原因中越來越受到關(guān)注，因此基因檢測在癲癇診療中起著重要作用。之前有研究已經(jīng)證實KCNT1 基因?qū)儆诔Ｈ旧w顯性遺傳，與夜間額葉癲癇密切相關(guān)，且耐藥性強，手術(shù)效果欠佳，還有相類似的基因如CDKL5、ARX 等，也不建議手術(shù)治療。基因突變是否直接影響難治性癲癇患者手術(shù)效果，有待進(jìn)一步研究。

2 精準(zhǔn)醫(yī)療在難治性癲癇術(shù)中定位中的應(yīng)用

2.1 神經(jīng)導(dǎo)航（Neuronavigation）。神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)是通過將醫(yī)學(xué)影像學(xué)的圖像數(shù)據(jù)被傳輸?shù)綄?dǎo)航儀，二維的數(shù)據(jù)經(jīng)過導(dǎo)航儀的電腦分析處理，得到三維立體圖像，作為導(dǎo)航手術(shù)的‘地圖’。在難治性癲癇手術(shù)中主要是通過導(dǎo)入癲癇患者影像學(xué)數(shù)據(jù)，在導(dǎo)航工作站上建立三維結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確定位致癇區(qū)并指導(dǎo)術(shù)者設(shè)計合理的手術(shù)切口及入路，降低并發(fā)癥同時又避免手術(shù)損傷及神經(jīng)功能減退，約75%患者術(shù)后神經(jīng)功能可以恢復(fù)，同時又能減少癲癇的發(fā)作，改善患者的生活質(zhì)量，從而達(dá)到對于癲癇精準(zhǔn)治療的目標(biāo)。

2.2 神經(jīng)電生理監(jiān)測（Neuroelectrophysiological monitor ing）。神經(jīng)電生理監(jiān)測是指應(yīng)用神經(jīng)電生理技術(shù)，實時監(jiān)測手術(shù)中處于危險狀態(tài)神經(jīng)狀態(tài)。術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測被稱為術(shù)中反應(yīng)感覺、運動功能的金標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)被廣泛用于成人顱內(nèi)腫瘤和血管畸形手術(shù)中。當(dāng)致癇區(qū)處于或鄰近功能區(qū)時，為了避免功能區(qū)的永久性缺陷，需要在術(shù)中運用神經(jīng)電生理實時、客觀的監(jiān)測患者的感覺、運動功能狀態(tài)，盡可能完全切除致癇區(qū)的同時最大限度地保護(hù)患者感覺、運動功能，從而能夠精準(zhǔn)治療。

2.3 皮層腦電圖（Cortical electroencephalogram）。毫無疑問，致癇區(qū)的準(zhǔn)確定位是難治性癲癇手術(shù)成功的關(guān)鍵。在術(shù)前評估工作中，無創(chuàng)調(diào)查對于定位多數(shù)患者的致癇區(qū)是足夠的，但是也不能排除對一些致癇區(qū)范圍描述不清，這個時候可能需要術(shù)中的皮層腦電圖，皮層腦電圖是指將電極直接放在大腦皮質(zhì)描記電活動，排除了頭皮、顱骨的影響，腦電信號更敏感、術(shù)中定位更準(zhǔn)確，指導(dǎo)術(shù)中手術(shù)切除的范圍。但由于術(shù)中皮層腦電圖監(jiān)測記錄的是發(fā)作期的電活動，可能未出現(xiàn)發(fā)作，所以對于術(shù)中腦電的應(yīng)用還存在爭議。

3 精準(zhǔn)醫(yī)療在難治性癲癇術(shù)后診療的應(yīng)用

癲癇患者術(shù)后，首先評估患者癥狀是否消失，是否需要繼續(xù)口服藥物治療，并進(jìn)行術(shù)后心理評估，包括術(shù)后認(rèn)知、行為及智力等變化，并且根據(jù)每一個癲癇患者術(shù)后評估狀況制定個體化隨訪計劃，包括視頻腦電圖復(fù)查、術(shù)后再次評估時間，口服藥物時間等，從而達(dá)到難治性癲癇外科治療的精準(zhǔn)化。

4 結(jié)論與展望

在難治性癲癇的外科治療中，應(yīng)用用精準(zhǔn)醫(yī)療的思維，結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)、視頻腦電圖、神經(jīng)導(dǎo)航等多模態(tài)技術(shù)，在很大程度上克服難治性癲癇傳統(tǒng)手術(shù)治療不足，為優(yōu)化和改進(jìn)治療方法提供新思路和新方向。但難治性癲癇外科治療處于早期階段，隨著多學(xué)科交叉的發(fā)展及應(yīng)用，尤其是精準(zhǔn)醫(yī)療的提出，必將為難治性癲癇的外科治療做出重大貢獻(xiàn)。