容積旋轉調強結合肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌的療效及對腫瘤標志物的影響

楊欣， 李玉勝， 方亞玲， 孫欣

（安徽醫科大學第一附屬醫院 放療科， 安徽 合肥 230022）

原發性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤， 相關數據［1］統計，全球每年的新發病例、 死亡病例均超80 萬， 而我國每年約有32 萬人死于原發性肝癌。 由于原發性肝癌早期發病隱匿， 且缺乏典型癥狀， 易被患者忽視， 故大部分患者確診時已處于中晚期， 喪失了最佳手術時機。 肝動脈化療栓塞術 （TACE） 是治療喪失手術時機的原發性肝癌患者的有效手段。 但受多種復雜因素影響， 如雙重血供、 多側支循環導致腫瘤不完全壞死等，難以取得預期療效。 近年來， 隨著放療技術提高， 容積旋轉調強 （VMAT） 放療在原發性肝癌中的應用越來越受到臨床重視。但臨床鮮有關于VMAT 結合TACE 治療原發性肝癌的相關研究，為此， 本研究探討VMAT 結合TACE 治療原發性肝癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018 年 6 月至 2019 年 6 月我院收治的 88例原發性肝癌患者作為研究對象， 患者及其家屬對研究知情，簽署知情同意書， 研究獲得倫理委員會批準。 納入標準： ①符合原發性肝癌的診斷標準［2］； ②年齡＞18 歲， 首次發??； ③首次行 TACE 和 （或） VMAT； ④病理分期Ⅲ ～Ⅳ期； ⑤預計生存期＞3 個月； ⑥Karnofsky 評分 （KPS） ≥60 分。 排除標準：①繼發性肝癌； ②合并其他惡性腫瘤； ③入組前3 個月接受過介入治療； ④存在全身感染、 嚴重出血； ⑤存在嚴重心、 肝、腎功能障礙。 采用隨機抽簽法將入選患者分為兩組。 觀察組44例， 男 26 例， 女 18 例； 年齡 29 ～ 63 歲， 平均年齡 （40.52 ±5.62） 歲； 腫瘤直徑 2.4 ～ 6.1 cm， 平均直徑 （3.83 ± 0.59） cm。對照組 44 例， 男 24 例， 女 20 例； 年齡 27 ～ 62 歲， 平均年齡（40.29 ± 5.54） 歲； 腫瘤直徑 2.7 ～ 6.3 cm， 平均直徑 （3.95 ±0.66） cm。 兩組患者的一般資料無統計學差異 （P ＞0.05）。

1.2 治療方法對照組行 TACE： 局麻， 鋪無菌巾， 按 Seldinger技術行右股動脈穿刺插管， 經數字減影血管造影技術 （DSA）實施腹主動脈、 腸系膜上動脈、 門靜脈造影， 明確是否存在癌栓， 找到腫瘤供血動脈， 將微導管置入腫瘤供血動脈后， 注入化療藥物， 化療方案為1.0 g 5-氟尿嘧啶、 150 mg 奧沙利鉑、0.3 g 亞葉酸鈣， 根據病灶大小及血供注入超液態碘化油， 完成栓塞后行DSA 造影， 確保栓塞效果滿意后結束， 術后予以常規保肝治療。 觀察組在 TACE 后 7 d 行 VMAT： 患者取仰臥位，囑患者雙手抱頭， 并固定負壓袋。 行CT 掃描， 掃描后在CT 圖像中勾畫大體腫瘤體積 （GTV） 及危及器官 （OAR）， 經圖譜自動輪廓勾畫軟件確定計劃靶區體積 （PTV）， 設計雙弧VMAT計劃， 劑量目標為2 Gy／次， 采用95%劑量先包繞PTV， 劑量歸一方式為100%歸一至靶區平均劑量， 用6 MV X 線， PTV：V95≥95%， Dmax≤60 Gy， Dmin≥54 Gy； 胃： Dmax≤50 Gy， V40＜30%； 腎： Dmean≤18 Gy， V20＜30%； 小腸： Dmax≤50 Gy； 脊髓：Dmax≤45 Gy； 正常肝： Dmean≤33 Gy。

1.3 觀察指標①參照相關療效標準［3］評估療效： 完全緩解（CR）： 癥狀基本消失， 病灶動脈期增強顯影消失， AFP 水平恢復正常， 維持時間＞4 周； 部分緩解 （PR）： 癥狀明顯改善， 病灶動脈期增強顯影直徑較治療前降低50%以上， AFP 水平較治療前降低； 穩定 （SD）： 癥狀有所改善， 病灶動脈期增強顯影直徑較治療前降低 25% ～ 50%； 進展 （PD）： 癥狀無改善或加重， 病灶動脈期增強顯影直徑較治療前降低＜25%或見新病灶。穩定率 ＝ （CR 例數 + PR 例數 + SD 例數） ／總例數 × 100%。②血清腫瘤標志物： 采集患者治療前、 治療后的空腹外周靜脈血 3 ～ 5 mL， 按 3 000 r／min 離心 10 min 后， 取上層血清凍存于-20 ℃冰箱中， 采用酶聯免疫吸附法測定血清腫瘤標志物CA199、 AFP、 VEGF 水平。

1.4 統計學分析使用SPSS 24.0 軟件處理數據。 計數資料以率（%） 表示， 采用 χ2檢驗； 計量資料以表示， 采用 t 檢驗。 P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的療效比較觀察組的穩定率為88.64%， 顯著高于對照組的 70.45% （P ＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組的臨床療效比較 ［n （%）］

2.2 兩組的血清腫瘤標志物比較治療前， 兩組的血清CA199、AFP、 VEGF 水平無顯著差異 （P ＞0.05）； 治療后， 觀察組的CA199、 AFP、 VEGF 水平顯著低于對照組 （P ＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組治療前后的血清腫瘤標志物比較 （）

表2 兩組治療前后的血清腫瘤標志物比較 （）

注： 與同組治療前相比， *P <0.05。

指標 時間 觀察組（n=44）對照組（n=44） t P CA199 （U/L） 治療前 81.47±10.36 81.35±10.27 0.055 0.957治療后 37.56±6.81* 50.17±7.13* 8.484 0.000 AFP （ng/mL） 治療前 183.49±30.14 183.42±30.08 0.011 0.991治療后 76.64±20.01* 91.36±20.39* 3.418 0.001 VEGF （pg/mL） 治療前 386.85±50.14 386.89±50.17 0.004 0.997治療后 207.64±26.34* 266.19±28.97* 9.919 0.000

3 討論

TACE 的原理是將化療藥物和栓塞劑注入腫瘤供血動脈中，通過阻斷腫瘤供血動脈使腫瘤缺血、 缺氧， 最終抑制腫瘤生長轉移， 化療藥物本身亦具備殺傷腫瘤細胞作用。 研究［4］表明，肝癌細胞常有抗藥性， 常規化療藥物對原發性肝癌不敏感， 在TACE 中作用有限。 氟尿嘧啶可在體內轉化為5-氟-2'-脫氧尿嘧啶核苷酸， 并抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶， 通過阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉化為脫氧胸腺嘧啶核苷酸， 起到抑制DNA 生物合成作用， 從而發揮抗腫瘤作用。 奧沙利鉑是一種新型的鉑類抗癌藥物， 該藥通過產生烷化結合物后作用于DNA， 并形成鏈內及鏈間交聯， 抑制DNA 合成及復制。 亞葉酸鈣可解除過量葉酸拮抗物在體內引起的毒性反應， 并能促進胸腺嘧啶核苷酸、 DNA 及蛋白質合成。 高嵩等［5］的研究表明， TACE 聯合奧沙利鉑、 氟尿嘧啶、 亞葉酸鈣治療中晚期原發性肝癌的近期療效肯定， 且安全性高。 但根據以往臨床經驗， TACE 可能存在栓塞不完全情況， 需多次治療， 影響遠期療效。

VMAT 屬于調強放療技術， 通過治療機架快速旋轉以及多葉準直器動態改變， 使射野方向、 大小、 形狀發生改變， 并通過改變治療加速器劑量率實現快速調強放療。 目前， VMAT 在宮頸癌、 前列腺癌、 鼻咽癌中的療效獲得臨床認可［6］。 本研究將TACE 結合VMAT 應用于原發性肝癌中， 結果顯示， 觀察組的穩定率顯著高于對照組， 表明VMAT 結合TACE 治療原發性肝癌療效確切， 分析原因是兩種方法結合可起到協同增強作用， 能有效清除殘留的腫瘤細胞， 提高治療效果。 CA199 作為臨床廣譜腫瘤標志物， 在多種惡性腫瘤中呈高表達； AFP 是一種主要由胎兒肝細胞和卵黃囊合成的糖蛋白， 在成年人中含量極少， 當肝細胞發生癌變時， AFP 水平顯著升高。 戴剛毅等［7］的研究表明， AFP 與原發性肝癌患者的惡性程度呈正相關。VEGF 是一種促血管新生效應較強的細胞因子， 可調節血管內皮細胞功能， 并在腫瘤細胞侵襲和轉移中起到重要作用。 本研究結果顯示， 觀察組治療后的CA199、 AFP、 VEGF 水平顯著低于對照組， 表明TACE 結合VMAT 可降低原發性肝癌患者的血清腫瘤標志物水平， 分析原因是兩種方法結合可增強殺滅腫瘤細胞作用， 從而降低血清腫瘤標志物水平。

綜上所述， VMAT 結合TACE 治療原發性肝癌患者的效果顯著， 可有效降低血清腫瘤標志物水平， 具有較高的臨床價值。