脾硬化性血管瘤樣結節性轉化6例臨床病理分析

葉丹麗，劉映文，賴續文，閆廣寧，宗嘉雯，羅錦霞，何文源，王卓才

脾硬化性血管瘤樣結節性轉化(sclerosing angiomatoid nodular transformation, SANT)屬于罕見的發生在脾臟紅髓的結節性病變。1993年Hida等[1]首次提出，2004年Martel等[2]詳細描述其病理特征并定義。迄今為止，文獻報道不足200例[3]。本文回顧性分析6例脾SANT的臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等并復習相關文獻，旨在進一步提高臨床與病理醫師的認識水平，以防誤、漏診。

1 材料與方法

1.1 材料收集2009～2018年中國人民解放軍南部戰區總醫院病理科確診的6例脾SANT標本。男女各3例，年齡19～50歲，中位年齡31.5歲。1例因肝內占位檢查發現，3例有腹部不適或嘔血，2例體檢發現。5例行B超檢查，3例提示實性占位或惡性變(圖1)，2例提示脾腫大。CT檢查4例患者有3例為血管瘤(圖2)，1例為巨脾。2例行PET/CT檢查僅考慮低度惡性和良性病變。肝內占位患者B超檢查示脾臟惡性變，PET/CT稍低密度影，代謝未見明顯增高，考慮良性病變(表1)。

圖1 B超檢查：脾臟見實性等回聲，邊界清，形態規則 圖2 CT檢查：脾臟見一稍低密度腫塊影，邊界不清，增強后邊緣呈強化趨勢 圖3 灰紅色腫物，邊界清楚 圖4 鏡下病變境界清楚，呈結節狀分布 圖5 結節見形態不一、大小不一的毛細血管 圖6 管壁內襯肥胖的上皮，無明顯異型 圖7 肉芽腫樣結節中血管內皮CD34呈彌漫強陽性，EnVision兩步法 圖8 肉芽腫樣結節中血管內皮CD31呈彌漫強陽性，EnVision兩步法 圖9 原位雜交檢測EBER陰性

表1 脾SANT的臨床特征

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定18～24 h，經脫水、浸蠟，常規石蠟包埋并切片，行HE染色、免疫組化染色和原位雜交檢測。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗包括CD31、CD34、FⅧRAg、CD8、CD68、SMA、CD21、CD23和IgG4，均購自愛必夢生物公司。

1.3 結果判斷免疫組化標記FⅧRAg、SMA、CD68和IgG4定位于細胞質，CD31和CD34定位于細胞質/細胞膜，CD8、CD21和CD23定位于細胞膜，以棕黃色顆粒為陽性。陰性對照采用PBS緩沖液代替一抗。原位雜交檢測采用EBER法，試劑盒和胃酶工作液購自愛必夢生物公司，以細胞核著色為陽性；陽性對照為鼻咽癌組織。

2 結果

2.1 眼觀脾臟質量190～500 g，大小11 cm×8.5 cm×3.5 cm～13.5 cm×11 cm×4.5 cm。4例單發結節，2例多發，直徑0.7～6.5 cm，平均2.8 cm(表1)。切面呈灰紅色或灰白色，邊界尚清楚(圖3)，實性，質軟或中等硬度，局部可見出血，未見明顯壞死。

2.2 鏡檢低倍鏡下病變與周圍正常脾臟實質界限清楚，呈圓形或不規則多結節狀，其大小不一。高倍鏡下結節呈肉芽腫樣，由裂隙樣、圓形或不規則管腔的血竇樣毛細血管構成，腔內可有或無紅細胞，有不等量紅細胞外滲，少數擴張的毛細血管。血管內皮肥胖，呈短梭形或立方狀，無異型性，核分裂象罕見。纖維細胞呈洋蔥皮樣包繞、分隔結節，纖維細胞無明顯異型性及核分裂象，可伴膠原化或黏液樣變(圖4～6)，散在不等量的中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞及吞噬含鐵血黃素的組織細胞浸潤。

2.3 免疫表型肉芽腫樣結節中血管內皮CD34(圖7)和CD31(圖8)均呈彌漫強陽性，3例CD8呈陽性；脾索樣血管中CD34、CD31均呈陽性，CD8呈陰性；裂隙樣血管中CD31、CD8均呈陽性，CD34呈陰性；小靜脈樣血管中CD31呈陽性，CD34、CD8均呈陰性；4例FⅧRAg呈陽性，肉芽腫樣結節內血管管壁平滑肌和間質纖維細胞SMA陽性，結節內和結節附近的組織細胞CD68呈陽性。CD21和CD23呈陰性。散在IgG4陽性的漿細胞(<10個/400 HPF)(表2)。

表2 脾SANT免疫表型及原位雜交檢測

2.4 EBER檢測6例原位雜交檢測EBER均陰性(圖9)。

3 討論

SANT是發生于脾臟紅髓的罕見病變。1993年由Hida等[1]首次提出，2004年Martel等[2]建議使用“SANT”命名，或稱脾非腫瘤性血管瘤樣結節性反應性增生、脾結節性血管增生及多結節性血管瘤等。2014年Rosai[4]為了與血管瘤區分，將其歸屬于脾臟其他原發性腫瘤和瘤樣病變。

3.1 臨床特點女性略多，年齡3～82歲，中位年齡45歲，多為體檢或其他疾病治療時發現，少有腹痛或其它癥狀[5]。少數病例可合并結腸癌、惡性黑色素細胞瘤、腎透明細胞癌、血小板減少癥等[5-6]。影像學檢查：B超示不同的回聲信號，提示脾臟占位[7]；CT掃描示進行性中央顯像，“車輻狀”和延遲成像，這種成像模式的特征與SANT病變中纖維結締組織分割程度有關[8]；PET/CT示高代謝活性，可能與SANT的肉芽腫樣組織間質富有含鐵血黃素巨噬細胞、纖維細胞和慢性炎細胞有關[8]。本組患者無性別差異，中位年齡31.5歲，比文獻報道的患者年輕，可能與體檢普及和保健意識增強有關，提示脾SANT發病隱匿，無臨床特征，實際發病時間可能更早。B超檢查與文獻報道[7]一致；CT掃描示低密度影，邊界不清，密度尚均勻及PET/CT檢查低密度占位，邊界欠清，放射性攝取未見明顯增強，與文獻報道[8]不一致。本組中1例合并肝內膽管細胞癌，脾臟的病變可認為是肝腫瘤轉移。因此，SANT合并惡性腫瘤時需引起重視，避免誤、漏診。

3.2 病理特征脾臟質量為68～2 720 g，結節直徑1.0～17.0 cm，邊界清楚，切面灰褐色，白色相間。低倍鏡下病變與周圍脾臟界限清，呈多結節狀，大小不一，形態各異。高倍鏡下見結節為肉芽腫樣，由裂隙樣、圓形或不規則管腔的血竇樣毛細血管構成，腔內可含紅細胞，可外滲，管腔可擴張。血管內皮細胞肥胖，呈短梭形或立方狀，無異型，核分裂象罕見。結節被纖維細胞呈洋蔥皮樣包繞、分隔，纖維細胞無明顯異型及核分裂象，可伴膠原化或黏液變，散在不等量中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞及吞噬含鐵血黃素的組織細胞浸潤[9-10]；免疫組化表達模式有3種，脾索樣血管CD34和CD31陽性、CD8陰性；裂隙樣血管CD31和CD8陽性、CD34陰性；小靜脈樣血管CD31陽性，CD34和CD8陰性[2]。 IgG4陽性的漿細胞>10個/400 HPF。本組2例腫瘤為多發結節，大體形態及組織結構和免疫表型與文獻報道[2]相似。在2例脾臟多發結節中有1例合并肝膽管細胞癌為首次報道。IgG4陽性的漿細胞<10個/400 HPF，與文獻報道[11]不一致。

3.3 發病機制Kuo等[11]認為SANT與EB病毒感染、IgG4相關硬化性疾病[9]、血管增生有關[2,8]。本組病例的組織學缺乏EB病毒感染后淋巴細胞增殖現象，且原位雜交檢測EBER陰性，這可能與實驗方法的靈敏度或病毒一過性感染有關。雖然組織圖像表現為圍血管“洋蔥皮”樣硬化性結構及散在漿細胞浸潤，但是IgG4陽性的漿細胞<10個/400 HPF，與文獻報道[9,12-13]不一致。因此，單純認為脾SANT與IgG4相關硬化性疾病有關值得質疑。本組血管內皮中CD34、CD31和CD8的表達與文獻報道[2]脾SANT的3個模式相似，但CD34在病變及其周邊表達與肝癌中肝竇毛細血管化的內皮表達一致。推測SANT屬于腫瘤性病變或與類腫瘤綜合征累及相關血管內皮系統有關，但是血管內皮系統的檢測未能推測血管周的改變，而IgG4相關硬化性疾病則不能解釋血管內皮的病變，另病毒感染影響因素太多。因此，明確其機制需收集更多病例進行深入探討。

3.4 診斷及鑒別診斷脾SANT臨床罕見，常在體檢或其他疾病治療中發現，診斷需排除以下疾病。(1)毛細血管瘤：與脾SANT相似，具有分葉狀結構，但免疫組化標記CD8陰性及間質缺乏纖維組織增生，可資鑒別。(2)錯構瘤：病變完全由紅髓組成，可見竇狀裂隙。免疫表型雖有重疊，但脾SANT具有明顯的血管瘤樣結節和間質洋蔥皮樣結構。(3)炎性假瘤：梭形的纖維母細胞或肌纖維母細胞增生，但無血管瘤樣結構且血管內皮標記CD34、CD31等陰性，易于鑒別。(4)脾貧血性梗死：病變為大片出血壞死，伴纖維化或機化，無結節狀的血管瘤樣改變。(5)異位胰腺組織：病變腺腔內可有分泌物，無紅細胞，免疫組化標記血管內皮標志物陰性。(6)與腸套疊和黏膜脫垂相關的結腸旺熾型血管增生：有腸套疊或黏膜脫落病史，血管呈浸潤性生長，但周圍無增生的纖維細胞包繞。(7)反應性血管增生：血管內皮細胞以纖維蛋白為中心形成乳頭結構，乳頭與增生的纖維結締組織相互吻合成血管網，病變彌漫未形成類似SANT境界清楚的結節，間質也無增生的成纖維母細胞、漿細胞、淋巴細胞及吞噬含鐵血黃素的組織細胞。

3.5 治療及預后SANT屬于良性的腫瘤樣病變，常行手術切除，術后隨訪患者未見復發及轉移。因脾SANT預后良好且不明確病變性質，對無癥狀或病變較小者，常采取隨訪；對有癥狀或病變較大者，目前推薦手術切除。