妊娠期子宮頸混合性腺-神經內分泌癌1例

劉 蕾，李天英，任玉波，李春梅

患者女性，28歲，孕2產0。患者孕17周無明顯誘因出現持續性陰道排液(清亮)1個月。陰道超聲檢查見子宮頸后唇約3.5 cm直徑的息肉狀突起，有嚴重糜爛和接觸性出血。子宮頸涂片檢測為HPV 16型和其他高危型陽性，HPV 18型陰性。血清腫瘤標志物檢查僅CA125和AFP分別比正常最高值高2和7倍。臨床診斷為Ⅰb1期子宮頸癌(FIGO分期)。引產后行3個療程靜脈化療(泰素240 mg+伯爾定600 mg)。然而腫瘤體積未減小，遂行子宮、雙側附件及盆腔和主動脈旁淋巴結清掃術。術后1個月CT復查發現新的淋巴結轉移灶，暫行化療。

病理檢查子宮大小10 cm×7 cm×3 cm，子宮頸管腔見一息肉狀隆起腫物(圖1)，大小3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm，腫物距內口0.5 cm、緊鄰外口，未累及子宮體，切面灰白、黃色，實性，質軟，較細膩，局灶出血、壞死，侵犯深肌層。雙側子宮旁、卵巢、輸卵管未見明顯病變。送檢盆腔淋巴結最大徑1.5 cm。術前子宮頸細胞學涂片中可見兩種腫瘤細胞散在或小簇狀分布：(1)燕麥狀的小細胞，胞質少，核染色深，核仁不明顯；(2)中等大小腺癌細胞，圓形或橢圓形，細胞核大，核仁突出。腫物活檢、淋巴結活檢及根治術標本切片中均可見兩種腫瘤成分，呈實性巢、片狀相互摻雜分布(圖2)。其中小細胞神經內分泌癌成分約占85%；腺癌成分約占15%。腫瘤浸潤子宮頸管壁全層，伴廣泛脈管癌栓和神經侵犯。雙側盆腔淋巴結均見轉移癌，主動脈旁淋巴結、雙側卵巢、輸卵管、陰道壁及子宮體均未見腫瘤累及。免疫表型：小細胞神經內分泌癌細胞Syn(圖3)、CD56均彌漫陽性，p63部分弱陽性，CgA、CEA、CK7均陰性；腺癌細胞CEA、CK7(圖4)陽性，Syn、CgA、CD56、p63均陰性。另外，兩種腫瘤細胞均廣泛表達p16，Ki-67增殖指數約80%，p53均陰性(無義突變型)。CD45、CK20、S-100、Melan-A、ER、vimentin、p40均陰性。

圖1 子宮頸后唇息肉狀隆起腫物，切面灰白、灰黃色，實性伴出血、壞死 圖2 小細胞神經內分泌癌和低分化腺癌，呈實性，巢、片狀摻雜分布 圖3 小細胞神經內分泌癌中Syn呈彌漫陽性，EnVision法 圖4 腺癌成分中CK7呈陽性，EnVision法

病理診斷：妊娠期子宮頸混合性腺-神經內分泌癌，其中小細胞神經內分泌癌約占85%，低分化腺癌約占15%；腫瘤大小3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm，侵犯子宮頸管壁全層，可見脈管癌栓及神經侵犯；右側子宮旁脈管內見癌栓，左側子宮旁、雙側卵巢、輸卵管、陰道壁未見腫瘤累及；子宮內膜增殖期改變，腺肌癥，未見腫瘤累及；送檢左、右側盆腔淋巴結見癌轉移，分別為2/18、2/6。

討論妊娠合并子宮頸癌或妊娠相關子宮頸癌是指妊娠期、產時至產后6個月內發現的子宮頸癌[1]，妊娠期子宮頸神經內分泌癌報道不足30例[2-5]，同時合并腺癌報道約10例。WHO(2014)女性生殖系統腫瘤分類中提出腺癌混合神經內分泌癌的腫瘤成分至少占整個腫瘤的10%。本例小細胞神經內分泌癌合并低分化腺癌，與既往報道相比，腺癌分化較差，未見腺腔結構而呈實性巢、片狀與小細胞神經內分泌癌摻雜，腺癌比例較少(約占15%)。

神經內分泌癌或腺癌的發生與高危HPV感染密切相關[6]。本例中HPV 16型和除HPV 18型以外的其他高危型基因陽性，免疫組化標記p53蛋白陰性，p16蛋白在神經內分泌癌和腺癌中廣泛表達，提示這兩種腫瘤成分的發生、表達與高危HPV感染及下游調節通路有關。

細胞學涂片或活檢有助于早期診斷，但小細胞神經內分泌癌往往表現為上皮下細胞生長模式，較少侵犯子宮頸上皮，取樣不足可能導致假陰性。結合免疫組化染色、聯合應用Syn、CgA和CD56標記可提高診斷的準確性。雖然本例p63蛋白有部分癌細胞弱陽性，但屬于非特異性反應，不應被視為鱗狀細胞癌的證據[7]。分化差的腺癌成分有實性巢、片狀摻雜，易漏診，CK7和CEA均陽性可輔助診斷。此外，本例中p40、CD45、CK20、S-100、Melan-A、ER和vimentin均陰性，有助于與鱗狀細胞癌、淋巴瘤、黑色素瘤、子宮頸肉瘤、原始神經外胚層腫瘤和一些轉移性小細胞癌鑒別。

目前妊娠合并子宮頸神經內分泌癌尚無統一的治療指南，無論神經內分泌癌在混合性癌中占比多少，均推薦參考神經內分泌癌的治療方法[1]。研究顯示FIGOⅠ～Ⅱa期、腫瘤直徑≤4 cm、CgA陰性、浸潤深度<1/3、無淋巴結或遠處轉移者預后較好[8-9]。另外，單純的組織學形態而不是混合的組織學形態可能是影響患者生存率的不良預后因素[10]。患者強烈的生育意愿是醫師治療的一個重要原則，文獻報道[2-4]妊娠晚期子宮頸神經內分泌癌在無腫瘤轉移的情況下，成功地足月分娩健康胎兒。本例患者在孕早中期腫瘤已浸潤深層并有多枚淋巴結轉移，最終放棄妊娠。有學者針對子宮頸小神經內分泌癌中KRAS基因突變嘗試MEK抑制劑的靶向治療，效果顯著[11]；本例患者基因未篩查出有效突變靶基因。

本例為妊娠中期子宮頸小細胞神經內分泌癌與極低分化腺癌混合性腫瘤，細胞學、組織學和免疫表型具有典型性，分化差、侵襲深、淋巴結轉移、孕齡、保胎意愿等因素共同決定治療策略的選擇。