眼瞼原發性低級別高增殖指數濾泡性淋巴瘤1例

孫永紅，王燕茹，邱穎謙，楊海霞，陳永林

患者女性，62歲。發現右下眼瞼無痛性腫脹、眼部包塊6個月，腫物大小2.0 cm×1.5 cm×1 cm，病灶邊緣與周圍組織界限較清，周圍軟組織腫脹不明顯。既往體健，無全身淋巴結、肝脾腫大，無腫瘤病史。CT示右側下眼瞼區高密度軟組織占位性病變，右下眼瞼有軟組織損傷，但無局部擴散的跡象。骨髓活檢和PET-CT結果顯示全身無擴散。手術切除后標本送病理檢查。

病理檢查眼觀：灰白色組織一塊，大小2.0 cm×1.2 cm×1.0 cm，切面灰白色，質地中等，無出血、壞死，局部與周圍組織界限較清。鏡檢：低倍鏡下見腫瘤性濾泡樣結構增生，緊密排列，境界不清，缺乏套區(圖1)。高倍鏡下見腫瘤細胞多數為中心細胞，細胞體積小或中等大，具有角狀、拉長的、扭曲或有裂溝的細胞核，核仁不明顯，胞質少而淡染，瘤細胞聚集成濾泡樣結構；每高倍視野下可見8個中心母細胞，細胞體積大，呈圓形或卵圓形，染色質呈空泡狀，有1～3個位于核周的核仁，細胞胞質少，嗜堿性(圖2)。瘤細胞累及眼瞼腺體。免疫表型：瘤細胞CD20(圖3)、BCL-2(圖4)、BCL-6、CD10、CD21(FDC網)、CD23(FDC網)均(+)，Cyclin D1、MUM1均(-)；T細胞CD3、CD5和CD43均(+)。Ki-67增殖指數約40%(圖5)。

圖1 腫瘤性濾泡樣結構增生，排列緊密，缺乏套區 圖2 腫瘤細胞大小較一致，多數為中心細胞，體積小或中等大，可見8個中心母細胞 圖3 瘤細胞CD20強陽性，SP法 圖4 瘤細胞BCL-2陽性，SP法 圖5 瘤細胞Ki-67增殖指數約40%，SP法

病理診斷：(右側眼瞼)濾泡性淋巴瘤，低級別(2級)伴高增殖指數(Ki-67增殖指數為40%)。

討論眼附屬器淋巴瘤(ocular adnexal lymphomas, OAL)屬于結外淋巴瘤，占全身非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，占全身結外淋巴瘤的7%～8%[1]。OAL分別在眼眶、結膜、淚器和眼瞼的發生率為37%、29%、20%和14%。原發性OAL最常見的類型是結外邊緣區淋巴瘤，占50%～70%，其次為濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)和彌漫大B細胞淋巴瘤[2-3]。然而目前WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中沒有專門關于OAL的分類。眼附屬器FL占美國所有OAL的23%，而在西歐和亞洲僅占5%～10%。原發性眼附屬器FL常發生于老年女性患者，多為單側受累，以結膜、眼眶和淚腺為最常受累部位，腫脹為最常見的癥狀，其次為疼痛、視力下降、復視等，癥狀持續時間1～48個月(中位數5.5個月)。多數患者FL分級為1～2級，放療是局限性眼附屬器FL患者的治療方案，由于FL的惰性特征，大部分患者預后較好[4]。眼附屬器FL組織病理學診斷按照WHO(2017)造血與淋巴組織腫瘤分類中結外FL的診斷標準。其組織學上由兩種細胞即中心細胞和中心母細胞構成。中心母細胞的數量在不同的病例中有所不同，其是病理組織學分級的基礎[1級：(0～5)個中心母細胞/HPF；2級：(6～15)個中心母細胞/HPF；3級(3A和3B)：>15個中心母細胞/HPF，3A級仍可見中心細胞，而3B級濾泡完全由大的母細胞(中心母和免疫母細胞)組成][5-6]。免疫組化結果顯示，腫瘤細胞CD19、CD20、CD22、CD79a、BCL-2、BCL-6、CD10通常陽性，CD5、CD43、Cyclin D1、MUM1陰性，CD21和CD23陽性顯示濾泡內FDC網稀疏。

眼瞼是繼發性淋巴瘤最常累及的部位，占所有眼瞼淋巴組織增殖性病變的49%，占所有眼附屬器淋巴組織增殖性病變的24%[2]，而原發于眼瞼的FL很罕見，在國內尚未發現單獨報道的病例，僅有幾個單中心的回顧性分析，且是否為原發性均未明確說明[7-8]。在國外，Cruzado等[9]于2018年單獨報道了1例35歲女性眼瞼原發性FL患者，其余多為多中心回顧性分析。其中Rasmussen等[10]收集1980年1月1日～2010年12月31日近30年來6個國際眼科腫瘤中心的105例眼附屬器FL病例，結果僅發現6例為眼瞼原發性FL。

結合國內外相關報道[2,4,7-10]，眼瞼原發性FL患者發病年齡35～81歲，中位年齡60歲，女性多于男性。最常見的臨床表現為無痛性眼瞼腫脹、眼部包塊，少數患者表現為流淚、復視、視力下降等。病程持續時間為數個月到數十個月不等(中位數5.5個月)。FL是最常見的低級別B細胞腫瘤，屬于惰性淋巴瘤，預后較好，一小部分FL可轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤，提示該部分淋巴瘤預后較差。眼附屬器FL經常復發，其中結膜復發率占43%，眼瞼占60%。一般而言，眼附屬器的FL預后較好，大多數1～2級的FL僅需局部放療，效果很好，其5年生存率為88%。然而無論組織學分級如何，FL的高增殖指數(Ki-67增殖指數>30%)均是預后不良的因素。少數FL為低級別伴有高增殖指數，它們的生物學行為比低級別、低增殖指數的FL更具有侵襲性，需要積極治療[3,9-12]。

由于眼附屬器FL病程緩慢，臨床表現不突出，但又呈進展性生長，在臨床上可能提出不同的診斷。患者可能被診斷為良性腫瘤，如脂肪瘤或較低可能的惡性腫瘤(肉瘤或淋巴瘤)[9]，因此需要病理醫師進行組織病理學診斷。對于低增殖指數的1～2級眼附屬器FL患者多采用局部放療，效果顯著，而對于高增殖指數的1～2級眼部附屬器FL，由于臨床病例數少，目前尚無公認的治療方案。由于其侵襲性較一般低級別FL強，故需積極治療及密切觀察。本例患者FL局限于眼瞼，術后行局部放療，經過18個月的隨訪，目前患者病情穩定，無復發。