腎康注射液對糖尿病腎病患者腎功能及血清TNF-α、MCP-1、IL-6的影響

何立芳，李青科，馬玉霞，任平香，閻雙緩

(1.河北省唐山市人民醫院腎內科，河北 唐山 063001；2.河北省唐山市豐潤區人民醫院腎內科，河北 唐山 064000；3.河北省石家莊市第五醫院感染科，河北 石家莊 050000)

糖尿病腎病是糖尿病人群最重要的并發癥之一，是以糖尿病微血管并發癥和慢性腎功能喪失為主要特征，也是導致終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因[1]。蛋白尿是糖尿病腎病的臨床特征，是ESRD的獨立危險因素[2]。因此，減少尿蛋白是延緩腎病進展的主要策略之一。中醫藥對糖尿病腎病影響的研究越來越受到重視[3]，腎康注射液由大黃、黃芪、丹參、紅花4種主要成分組成，可用于治療慢性腎病、心血管疾病、糖尿病、高尿酸血癥等。本研究旨在探討腎康注射液治療糖尿病腎病Ⅳ期患者的臨床療效及安全性，并分析其發揮腎保護作用的可能機制。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年12月唐山市人民醫院收治的糖尿病腎病患者160例為研究對象。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組各80例。對照組男性48例，女性32例，年齡35～70歲，平均(48.5±8.5)歲，病程5～15年，平均(8.5±1.1)年；治療組男性45例，女性35例，年齡34～72歲，平均(49.3±9.0)歲，病程1～15年，平均(9.0±1.2)年。2組性別、年齡、病程差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經唐山市人民醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2入選標準及排除標準 入選標準：①符合Mogensen分期標準Ⅳ期；②3個月內連續2次留取 24 h尿測尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate, UAER)≥200 μg/min 或≥300 mg/24 h。排除標準：①運動、高血壓、血糖控制不佳、感染、發熱、心力衰竭以及近期腎毒性藥物應用史和其他原因導致尿白蛋白增加；②哺乳和妊娠期婦女；③既往有類似藥物過敏史；④有出血傾向；⑤嚴重高鉀血癥。

1.3治療方法 2組均接受常規治療，包括嚴格糖尿病飲食、適量運動、應用降糖藥物使血糖保持穩定2周，及其他調脂、抗聚對癥治療。對照組采用纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字：H20040217)治療，80 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎上加用腎康注射液(西安世紀盛康藥業有限公司，國藥準字：Z20040110，規格：每支10 mL)靜脈滴注，100 mL腎康注射液加入5%葡萄糖300 mL，1次/d。2組均治療4周。

1.4觀察指標 治療前后采集空腹肘靜脈血，采用雅培 ARCHITECT c16000全自動生化分析系統檢測24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantification,UTP)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、胱抑素C(Cystatin C)、血鉀(K)水平，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.5統計學方法 應用SPSS 23.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組UTP、SCr、Cystatin C和血鉀比較 治療前，2組UTP、SCr、Cystatin C、血鉀水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組UTP、SCr、Cystatin C水平均低于治療前，觀察組UTP、SCr、Cystatin C水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療前后血鉀水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組UTP、SCr、Cystatin C和血鉀比較

2.22組血清TNF-α、MCP-1、IL-6比較 治療前，2組血清TNF-α、MCP-1、IL-6水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組血清TNF-α、MCP-1、IL-6均低于治療前，觀察組血清TNF-α、MCP-1、IL-6明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清TNF-α、MCP-1、IL-6比較

3 討 論

糖尿病已成為影響全球4.25億人健康的全球負擔，根據國際糖尿病聯合會的數據估計，到2045年將增加到6.3億[4]。糖尿病最重要的微血管并發癥之一是腎病，腎病大大增加了心血管疾病的發病率和病死率，嚴重降低了該類患者的生存質量[5]。糖尿病腎病是以腎小球基底膜增厚、系膜基質增多、足細胞喪失、腎纖維化為特征的微血管并發癥，其發病機制涉及到血流動力學改變及代謝異常、炎癥、氧化應激、自噬等，最終導致腎臟纖維化[6-7]。代謝異常、氧化應激、凋亡均能促進炎癥介質的產生，導致腎臟疾病進展[8]。因此，炎癥是治療糖尿病腎病的又一靶點和策略。目前關于中醫藥對糖尿病腎病研究之所以越來越受到重視[3]，其最大的優勢和特色是全球監管，具有多目標、多環節。腎康注射液是一種中藥制劑，目前已被國家食品藥品監督管理局批準為治療慢性腎功能衰竭的現代化中成藥靜脈制劑(Z20040110)。Xu等[9]最近報道了腎康注射液的初步高效液相色譜指紋圖譜分析，顯示幾種類型的生物活性成分在生產過程中受到嚴格的質量控制。在臨床研究中發現，腎康注射液可有效改善慢性腎病Ⅲ～Ⅳ期患者的腎功能障礙和腎間質纖維化，發揮腎保護作用[10]。池楊峰等[11]發現，腎康注射液的主要成分黃芪能降低糖尿病腎病患者血清中TNF-α、IL-6炎癥因子的表達水平，從而起到降尿蛋白、保護腎功能作用。Tian等[12]發現，大黃素能夠通過抑制體內外perk-eif2α信號通路減輕內質網應激造成的足細胞凋亡，降低蛋白尿，保護腎功能。Fu等[13]發現，腎康注射液治療可阻止高糖誘導的雷帕霉素和p66Shc促衰老分子靶點的上調，促進腎小管上皮細胞中抗衰老分子的下調，從而起到抗衰老作用。本研究通過觀察分析160例糖尿病腎病Ⅳ期患者的臨床資料，在纈沙坦基礎上應用腎康注射液靜脈滴注，結果顯示，治療后2組患者UTP、SCr、Cystatin C及血清TNF-α、MCP-1、IL-6均明顯低于治療前，且觀察組各個指標均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，血鉀治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。

炎癥在糖尿病腎病進展過程中起著重要作用，這些機制主要包括先天性免疫系統激活、炎癥因子釋放、免疫細胞在腎臟中浸潤、補體系統激活等，腎臟與免疫細胞的相互作用促進腎小管間質性炎癥，隨著腎病的進展，炎癥因子的濃度亦增加，并與尿白蛋白排泄率和腎小球和腎小管間質損害的臨床標志物密切相關，因此抑制炎癥能夠延緩糖尿病腎病進展[14]。MCP-1是在腎臟疾病患者和腎臟損傷動物模型中影響巨噬細胞積累的主要因素，是一種重要的促炎細胞因子，在糖尿病腎病患者的腎小球和腎小管中表達明顯上調，被認為是糖尿病患者腎小管間質改變的一種新的生物標志物，并可作為預測腎臟疾病進展和預后的指標[15]。而MCP-1在腎細胞中的表達是由炎癥因子誘導的，TNF-α是最有效的誘導因子，TNF-α是由單核細胞產生的一種細胞因子，升高的TNF-α水平與糖尿病腎病進展密切相關[16]。TNF-α能夠改變血管收縮和血管舒張之間的平衡，改變內皮細胞的通透性，導致腎小球濾過率降低，還能直接促進腎細胞內活性氧的形成，加重尿蛋白[17]。血清IL-6水平參與機體微炎癥的進展，并與慢性腎病患者腎臟功能密切相關[18]。與非糖尿病腎病患者相比，糖尿病腎病患者IL-6水平明顯升高，它能引起小球內皮通透性改變、系膜擴張、纖維連接蛋白水平升高和腎小球基底膜增厚，導致糖尿病腎病進展[19]。

本研究結果顯示，TNF-α、MCP-1、IL-6在糖尿病腎病患者中明顯升高，治療后，2組TNF-α、MCP-1、IL-6水平均明顯降低，觀察組各指標降低更明顯。而血鉀無改變。腎康注射液由大黃、黃芪、丹參、紅花組成，具有降逆泄濁、益氣活血、通腑利濕的功效，是證明對慢性腎臟病有明確治療療效藥物[20-21]。研究發現在5/6腎切除大鼠模型中，腎康注射液能調節轉化生長因子β/Smad3和 MAPK蛋白激酶信號通路，從而抑制5/6腎切除大鼠的腎纖維化和氧化應激，從而發揮腎保護作用。Liu等[20]發現，腎康注射液能抑制單側輸尿管梗阻大鼠模型中血小板衍生生長因子受體和血管內皮生長因子受體信號激活，從而抑制周細胞-肌成纖維細胞轉變，減輕腎間質纖維化。腎康注射液能夠明顯升高慢性腎小球腎炎中CD4+及CD4+/CD8+，從而起到增強機體免疫細胞功能，降低尿蛋白、保護腎功能作用。王荔等[21]研究顯示，腎康注射液可抑制高糖誘導小鼠間皮細胞中TNF-α、轉化生長因子β1、血管內皮生長因子、結締組織生長因子的表達和轉錄，從而起到抗炎及抗纖維化作用。

綜上所述，炎癥在糖尿病腎病進展中起著重要作用，腎康注射液能明顯降低糖尿病腎病患者UTP、SCr，延緩糖尿病腎病進展，其機制可能是通過抑制炎癥因子TNF-α、MCP-1、IL-6釋放，抑制局部或全身炎癥反應，具體機制需進一步研究。