常用宮內節育器不良事件發生情況的趨勢研究

周健 王冠融 林潔 施雯慧 楊月華 巴磊 孫志明

江蘇省計劃生育科學技術研究所，國家衛生健康委計劃生育藥具不良反應監測中心（南京210036）

避孕藥具是預防非意愿妊娠、保護生育能力、保障育齡群眾生殖健康和貫徹落實新形勢下人口政策的重要且不可或缺的技術手段和物質基礎，發揮著極其重大的作用，特別是產后及人工流產后及時落實高效安全的避孕方法已成為政府和群眾關注的重點。避孕藥具的安全性、有效性直接關系到使用者的身心健康，一直以來受到我國政府和育齡人群的高度關注，開展避孕藥具不良反應監測是保障基本避孕服務過程安全的重要環節。2007年原國家人口計生委與江蘇省人民政府依托江蘇省計劃生育科學技術研究所建立了“國家人口計生委計劃生育藥具不良反應監測中心”（簡稱“中心”），承擔全國31個省市避孕藥具不良反應/不良事件的收集、評價、分析和上報工作，已累計收集46萬份宮內節育器（intrauterine device，IUD）不良事件報告，為避孕藥具的采購和使用提供了堅實的技術支撐，減少了數以萬計的意外妊娠和其他人體傷害事件，節約了大量的醫療資源。本文采用數據庫記錄聯接方法，首次對2011-2019年江蘇省部分國家監測點IUD不良事件發生情況進行分析，探討常用IUD不良事件的發生風險，為落實基本避孕服務、提高產品質量和促進避孕安全提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源納入本次分析的監測點標準為：2011-2019年連續9年每百萬人口報告數＞300例，同時2011-2019年監測點IUD放置類型統計季報表信息完整。江蘇省共有9個國家監測點的數據納入了本次分析，分別為江蘇溧水、錫山、溧陽、張家港、海安、建湖、寶應、揚中和姜堰。不良事件報告剔除標準：放置日期和事件發生日期缺失的報告；放置日期等于或晚于事件發生日期的報告；放置時間超過使用年限的報告；不良事件個案報告數大于當年放置數的數據。

1.2 報告收集和評價數據來源于“中心”國家計劃生育藥具不良反應報告監測系統自2011年1月1日至2019年12月31日的IUD不良事件報告，以及通過監測點IUD放置類型季度統計表收集的IUD人群使用信息。每例IUD不良事件的關聯性評價是根據IUD與可疑不良事件出現有無合理的時間關系、是否符合已知的不良事件類型、去激發與再激發以及合并用藥、器械、病程進展或其他治療的作用等進行評價，分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6個等級。

1.3 報告范圍醫療器械不良事件是指已上市的醫療器械在正常使用情況下發生的，導致或者可能導致人體傷害的各種有害事件。IUD不良事件報告范圍是因醫學原因導致IUD終止使用或換用其它IUD的事件。

1.4 質量控制數據核查主要包括計算機在線核查和人工現場核查。計算機在線核查：對報告表的變量值進行必要的合理值限定和前后邏輯關系檢查，在線報告時如發現異常值做到及時核實，保證數據的完整性和規范性。人工現場核查：每年組織對監測點縣鎮兩級婦幼計生和醫療衛生機構開展現場質控評估，重點評估不良事件個案報告和IUD放置類型數量的真實性和準確性，不斷提高報告質量，盡可能減少漏報、誤報和重報。此外，每年還組織對監測點人員進行報告程序和規范的集中培訓，提高監測點發現、收集、報告和評價不良事件的能力。

1.5 統計學方法將“中心”2011-2019年收集的IUD不良事件個例報告數據庫與IUD人群使用信息數據庫進行記錄聯接。對納入的監測點數據進行數據清理和統計分析，計算10種常用IUD放置不同年數不良事件發生粗率和累計發生粗率。發生粗率計算公式如下：

其中，eij指放置在第i年因發生第j種不良事件而停用的例數，ei指放置在第i年發生不良事件而停用的總例數，Wi指觀察期滿i年的婦女總例數。ri表示使用IUD第i年總不良事件發生粗率，Ri表示使用IUD滿i年總不良事件發生粗率。采用SAS 9.2統計軟件完成本次數據處理及分析。

2 結果

2.1 不良事件報告情況2011-2019年9個國家監測點放置數居前10位的IUD分別為TCu220C、元宮200型、活性金屬環型165、吉妮、MCu375、元宮270型、活性γ型、元宮365型、宮銅200型和安舒環，共放置149 123例，占所有新放置的73.55%。10種IUD不良事件共計15 419例，其中不良事件報告數居前3位的是月經問題、位置與形狀改變和意外妊娠，分別占不良事件報告數的40.47%、31.89%和14.44%，見表1。

表1 2011-2019年監測點常用IUD 不良事件構成情況Tab.1 The composition of common IUD adverse events at monitoring sites from 2011 to 2019

2.2 不良事件發生情況放置IUD后第1年，10種IUD不良事件的平均發生粗率為2.66%，其中不良事件發生粗率高于平均發生粗率的有宮銅200型、MCu375、元宮270型和TCu220C等4種IUD，低于平均發生粗率的有元宮200型、活性165、元宮365型、安舒環、活性γ型和吉妮等6種IUD。隨著使用時間的延長，IUD（活性γ型除外）不良事件發生粗率有逐漸下降的趨勢。活性γ型隨著使用時間延長，不良事件發生粗率逐漸升高。見表2。

表2 常用IUD 放置不同年數不良事件發生粗率Tab.2 Incidence rate of adverse events of common IUD in different years

宮銅200型IUD不良事件3年和5年累計發生粗率均列10種IUD之首，顯著高于平均發生粗率，相對危險度（RR）分別為1.69（95%CI：1.55 ～1.83）和1.84（95%CI：1.72 ～1.98）。MLCu375不良事件3年和5年累計發生粗率居第2位，發生粗率均高于平均發生粗率，RR分別為1.20（95%CI：1.12 ～1.28）和1.14（95%CI：1.07 ～1.21）。吉妮IUD不良事件3年和5年累計發生粗率最低，顯著低于平均發生粗率，RR分別為0.62（95%CI：0.56 ～0.68）和0.62（95%CI：0.57 ～0.67）。見表3。

表3 常用IUD 放置不同年數不良事件累計發生粗率Tab.3 Cumulative incidence rate of adverse events of common IUD in different years

3 討論

IUD具有安全、長效、簡便、經濟、可逆、不影響生育等優點，全球約有14%的婦女使用IUD避孕［1］。IUD亦是我國婦女采用的主要避孕措施，約有1.13億婦女使用，占各種避孕措施的52.18%［2］。不僅使用人數眾多，而且使用品種廣，目前我國使用的IUD多達40余種［3］，主要分三大類，分別為含銅IUD、含銅含藥IUD和含激素類IUD［4］。我國避孕藥具主要以政府采購的形式免費提供給健康人群長期使用，個體使用周期長、技術標準高，在預防和控制妊娠的同時，置入健康人體后不可避免會發生危害健康的風險，如帶器妊娠、出血、疼痛、感染、斷裂、異位等事件，需要治療甚至借助手術以減輕傷害。采取長效可逆的避孕方法，可防止意外妊娠，減少人工流產對女性生育率和生殖健康的雙重損害。隨著生育政策的調整，育齡夫婦對安全高效的避孕措施提出了更高的需求。本文首次對每百萬人口報告數較高的9個監測點的10種常用IUD不良事件發生粗率進行了初步分析，為IUD的知情選擇和合理使用提供參考。

國家人口計生委科技司2007年12萬例宮內節育器避孕效果調查報告顯示，2000-2004年IUD的5年累計不良停用率（因脫落、脫落妊娠、帶器妊娠、移位取出和因癥取出的比率）為23.31%，與20世紀80年代十二省市農村育齡婦女（1978-1982年五年期內）IUD使用效果流行病學調查比較，下降了21.49個百分點［5］。ZHOU等［6］于2004-2012年對云南省元謀縣農村已婚育齡婦女置器后進行隨訪研究，結果顯示5年累計失敗率（包括脫落、出血疼痛、意外妊娠）為23.97%。本次數據分析顯示近十年IUD的5年累計不良事件發生率為10.83%。說明IUD的避孕效果總體得到了明顯提高。但進一步分析，發現各種類型IUD之間的仍存在一定的差異，與2008-2011年監測數據分析比較［7］，本次結果顯示宮銅200、MLCu375、TCu220C、元宮200型、元宮270型、活性γ型IUD的累計不良事件發生粗率均顯著升高。

宮銅200型IUD為我國自主研發，在宮型器的橫臂和斜臂不銹鋼螺旋腔內置入總表面積為200 mm2的6節銅絲制成［8］，使用人數眾多。2010年IUD失敗原因及預防技術對策的研究課題組報道宮銅200型IUD 12個月與IUD使用相關的終止率為7.58/百婦女年［9］。2015年王芳芳［10］研究報道人流后即時放置宮銅200后12個月醫學原因終止率為4.23%。林潔等［11］對關于宮銅200的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或準RCT的Meta分析研究顯示，在1年隨訪時，宮銅200與IUD使用相關（包括妊娠、脫落、因癥取出等）的終止率為7.49%，高于活性γ型（P ＜0.05），與TCu220C、元宮220、活性165等相比無顯著性差異。3年隨訪時，宮銅200與IUD使用相關終止率為是活性γ型的1.53倍（RR=1.53，95%CI：1.00 ～2.33），是活性165的0.70倍（RR = 0.70，95%CI：0.50 ～0.98），與TCu220C相比差異無統計學意義。本次數據分析顯示，宮銅200型IUD一年不良事件發生粗率為3.93%，雖低于已有上述研究1年觀察結果和原國家計生委推薦的含銅IUD優選標準［12］，但監測數據顯示不同使用年數宮銅200的不良事件發生率均居首位，且累計發生粗率顯著高于平均發生粗率，提示應更多地關注宮銅200型IUD在育齡人群中使用安全性。

活性γ型IUD是我國自行設計，能釋放吲哚美辛的含銅IUD，吲哚美辛能夠抑制因IUD所致的子宮內膜前列腺素增加，能降低含銅IUD因出血疼痛取出率，增加使用者的續用率和可接受性［9，13］。2010年IUD失敗原因及預防技術對策的研究課題組報道活性γ型IUD 12個月與IUD使用相關的終止率為3.72/百婦女年［9］。2016年王琨等［14］研究報道活性γ型IUD 12個月與IUD使用相關終止率為4.35/100婦女年，與固定式IUD比較差異無統計學意義。近幾年其他相關研究［10，15-17］報道活性γ型IUD 12個月因醫學原因終止率介于1.12%～6.91%之間。12萬例IUD避孕效果調查表明，活性γ型IUD的不良停用率隨著放置時間的延長呈現出先降低后升高的趨勢。放置活性γ型IUD 1、2、3、4年和5年的不良停用率分別為6.41%、3.63%、4.21%、2.82%和4.99%。放置第1年和第5年的不良停用率明顯高于中間的3年［18］。與之相比，本次數據分析顯示活性γ型IUD 1年、2、3、4年和5年的不良事件發生粗率相對較低，但卻呈現隨著使用時間延長，活性γ型IUD不良事件發生粗率有逐漸升高的趨勢，與其他IUD呈現明顯不同的特征，值得繼續關注和探究原因。但至少提示了其使用年限定為8年是合理的。

MLCu375 IUD的兩臂雖然相對柔軟、呈魚鰭狀突起而具有足夠的支撐力，但其支架材質為記憶合金，支撐力強，對子宮、特別是宮角部位的機械性壓力大，宮腔排異反應會增強，置器后終止率可能會升高。國內外關于MLCu375 IUD和其他IUD比較的醫學原因（意外妊娠、脫落、因癥終止）終止率的研究結果有差異。比如與WHO推薦使用的TCu380A IUD比較，有研究［21-22］顯示兩種IUD 1年妊娠率無差異［19-20］，但另有研究顯示MLCu375劣于TCu380A。2011年李瑛等［23］IUD多中心隨機對照研究結果顯示MLCu375 IUD的1年因醫學原因終止率為13.60%。其他研究報道［24-27］結果不一，放置MCu375 IUD后12個月因醫學原因終止率在2.61% ～9.09%之間。本次數據分析顯示MCu375 IUD的1年不良事件發生率為3.50%，低于原國家計生委推薦的含銅IUD優選標準［12］。與12萬例IUD避孕效果調查結果一致，本次數據也提示MCu375終止率高于IUD的平均水平。

總而言之，國內大部分IUD臨床研究觀察期多為1 ～2年，而本次研究報道涉及的IUD品種多，監測觀察時間長，最高達9年，這為常用IUD遠期安全性綜合評價提供了更多證據。為盡可能降低自愿報告固有屬性漏報對結果的影響，故本次數據分析納入的監測點均為不良事件報告率（年每百萬人口報告數300例以上）較高的地區。盡管如此，但也發現與部分RCT研究比較，因醫學原因終止率相對偏低，提示了自愿報告被動監測仍存在不同程度的漏報。建議應進一步加強避孕藥具不良事件監測工作，提升監測能力，提高報告數量和質量，減少漏報。在有條件的地區開展實施避孕藥具首診排查登記和隨訪，建立避孕藥具使用人群隊列，開展主動監測。對不良事件發生風險較高IUD品種應適當減少采購和使用數量。要根據WHO避孕方法選用的醫學標準［28］和《臨床診療指南與技術操作規范（計劃生育分冊）》要求做好IUD篩查、置器和術后定期隨訪和及時處理，隨訪工作重點除要放在置器后兩年內外，還特別關注臨近放置年限的IUD使用狀況，從而減少使用IUD后的因癥取出，促進避孕安全。